专利名称：两种或更多种药物通过单一剂量选择和单一分配接口的输送的制作方法某些疾病状态需要采用一个或更多个不同的药物治疗。某些药物混合物需要以彼此特定的关系输送以便输送优化的治疗剂量。这里，组合治疗可能是所希望的，但是不能以单一的配方，原因例如为但不限于稳定性、折中的治疗性能和毒性。例如，在某些情况下，用长效胰岛素和胰高血糖素类缩氨酸-1 (GLP-I)治疗糖尿病可能是有益的，其得自于高血糖素原基因的转移产物。GLP-I在人体中发现，并且由肠L 单元作为肠子激素分泌。GLP-I具有几种生物学特性，使其(及其类似物)成为作为糖尿病潜在治疗的重点研究目标。在同时输送两种有效药物或“药剂”时，存在很多潜在的问题。在配方的长期的、 存储周期期间，两种有效药剂可能彼此间相互作用。因此，优选地是分开存储有效成分并且仅在输送时上结合它们，也就是例如在注射、无针注射、泵送或吸入时。然而，结合两种药剂的过程对于使用者来说需要是简单且方便的，从而能可靠、迅速和安全地实现。进一步的问题是构成结合治疗的每个有效药剂的数量和/或比例可能需要对每个使用者或在他们治疗的不同阶段进行变化。例如，一个或更多个有效药剂可能需要滴定周期以逐渐引入患者到“保持”剂量。进一步的示例为是否一个有效药剂需要不可调的固定剂量，而另一个有效药剂响应于患者的症状或身体条件变化。这一问题意味着多重有效药剂的预定混合配方可能不合适，因为这些预混合配方可能具有固定的有效成分比，它不能由卫生保健人员或使用者改变。另外还有需要多种药物混合物治疗的问题，因为很多使用者不能处理必须使用多于一个药物的输送系统，或者进行所需剂量结合的必要精确计算。这对具有机敏或计算困难的使用者尤其重要。从而，在单一注射或输送步骤中，存在着为了让使用者简单执行两种或多种药物的输送而提供装置和方法的强烈需求。在具体实施例中，通过为两种或更多种有效药剂提供分开储存的容器本发明克服了上述问题，其中所述两种或更多种有效药剂仅在单一输送程序中结合和/或输送到患者。一种药物的剂量的自动设定固定了或决定了第二药物的剂量(即非使用者可设定)。而且，在具体实施例中，本发明也给出了变化一个或两个药物数量的机会。例如，一种流体量可通过改变注射装置的特性而变化(例如，调拨使用者可变化的剂量或者改变装置的“固定”剂量)。第二流体量可通过制造不同的辅药容纳包装而改变，其每个不同的包装包含不同容量和/或浓度的第二有效药剂。然后，使用者或卫生保健专业人员可选择最适合的辅助包装或系列或不同包装的系列组合用于特定的治疗体系。这些和其它的优点通过下面更加详细地描述本发明而明显易懂。要解决的技术问题本发明总体上要解决的问题是提供便于至少两种药物施加的药物输送系统和方法。
在具体实施例中，本发明允许在单一装置内的多种药物混合物的复杂组合。特别是，使用者能通过一个单一的剂量设定机构和单一分配接口设定和分配多种药物混合物装置。该单一剂量设定器可控制该装置的机构，从而在其中一个药物的单一剂量通过单一分配接口分配和设定时，输送各药物混合物的预定结合。尽管本申请中主要描述为注射装置， 但是基本原理可应用于其它形式的药物输送，例如但不限于吸入、鼻腔给药、眼用给药、口服和局部治疗等装置。通过限定各药物混合物之间的治疗关系，本发明的输送装置可帮助保证患者/使用者从多个药物混合物装置接收优化的治疗结合剂量，而没有与多个输入相关的内在风险，这些内在风险在于使用者必须在他们每次使用该装置时计算和设定正确的剂量组合。 药物可为流体，这里限定为液体、气体或粉末，它们能够流动且在倾向于改变其形状的力作用在其上时以稳定的速率改变形状。作为选择，药物之一可为固体，其由另一个流体药物携载、溶解或分配。所公开的药物输送装置对在机敏或计算上具有困难的使用者可能特别有益，因为单一输入以及相关的预定治疗方案可去除他们每次使用装置时计算他们处方剂量的需求并且单一输入允许相当容易地设定和分配组合的混合物。在优选实施例中，包含在多个剂量、使用者可选装置中的诸如胰岛素的主药混合物可与包含单一剂量的辅药和单一分配接口的单次使用、使用者可替换的模块一起使用。 在连接到主装置时，辅助混合物在主混合物分配时被活化/输送。尽管本发明具体地提及了胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物以及GLP-I或GLP-I相似体作为两种可能的药物组合，但是其它的药物或药物组合，例如止痛剂、激素、β兴奋剂或皮质类固醇或上述药物的任何组合也可用于本发明。为了本发明的目的，术语“胰岛素”应意指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或起混合物，包括人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物。胰岛素类似物是，但不限于，Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys (B3)，Glu (B29)人胰岛素；Lys (B^)、 Pro (B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B^位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、 Val或Ala替代，并且其中似9位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B^_B30) 人胰岛素；Des(B27)人胰岛素或Des (B30)人胰岛素。胰岛素衍生物是，但不限于，B^-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素棕榈酰-des(B30)人胰岛素肉豆蔻酰人胰岛素棕榈酰人胰岛素肉豆蔻酰人胰岛素棕榈酰-LysB^ftOB^人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰_ThrB^LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素(N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-des (B30)人胰岛素； B29-N- (N-石胆酰-Y-谷氨酰)-des (B30)人胰岛素(ω -羧基十七烷酰)-des (B30) 人胰岛素和Β29-Ν_(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。如用于本文，术语“GLP-1”应意指GLP-1、GLP-I类似物或其混合物，包括但不限于，exenatide (Exendin-4 (1-39)，一种序列为 HHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-L eu-Ser-LyS-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-IIe-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gl y-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 的月太)、Exendin-3、Liraglutide 或 A VEOOlO(H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-P ro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-LyS-NH2)。β激动剂的例子是，但不限于，沙丁氨胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(Ievosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗 (procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、双甲苯喘定甲磺酸盐(bitolterol mesylate)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗 (bambuterol)、克仓特罗(clenbuterol)、弗达特罗(indacaterol)。激素类例如是垂体激素类或者下丘脑激素类或者调节活性肽和它们的拮抗剂，比如是促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、 绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin))、生长激素(somatropine)(促生长素(Somatropin))、去氛力口压素(Desmopressin)、特禾Ij 力口压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林 (Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)0本发明的一个实施例涉及通过剂量设定器以及单一分配接口输送两种或更多种药物的药物输送系统，所述剂量设定器优选为单一剂量设定器，其中该装置具有壳体，其包含使用者可操作的剂量设定器，使用者可操作的剂量设定器可操作地连接到第一药物的主储存器，第一药物包含至少一个药剂的一个或更多个剂量。主储存器可包含至少一个药剂的多个剂量。剂量按钮可操作地连接到药物的主储存器，并且单一分配接口构造为与主储存器流体连通。包含至少一个药剂的一个或更多个剂量的第二药物的辅储存器构造为流体连通到单一分配接口。辅储存器可包含至少一个药剂的多个剂量。由使用者进行的剂量设定器的单一作用(activation)设定来自主储存器的剂量，并且自动设定第二药物的剂量。 特别是，第二药物可能不是使用者可设定的。这里，该装置可仅包括单一的使用者可操作的剂量设定器。剂量按钮的单一作用导致来自主储存器的第一药物的设定剂量和第二药物的自动设定剂量通过单一分配接口排出。特别是，该装置可包括第一和第二分配机构，其中， 在剂量按钮的作用下，第一分配机构导致第一药物的剂量受力通过分配接口，并且第二分配机构导致第二药物的剂量受力通过分配接口。该剂量按钮可为触发输送程序的任何类型的机构，无论机械地驱动或通过电子与机械的结合。按钮可运动或者是碰触敏感的虚拟按钮，例如，触摸敏感屏。我们的药物输送系统具有单一分配接口，构造为与包含至少一个药剂药物的辅储存器和主储存器流体连通。单一分配接口可为任何类型的出口，其允许两个或更多个药物被排出药物输送系统并且输送到患者。所述接口的类型包括中空针、导管、喷雾器、气雾注射器或无针注射器、口腔、鼻腔涂药器和类似接口。单一分配接口也可包括中空针管系统，构造为与包含至少一个药剂药物的辅储存器和主储存器流体连通。例如，中空针管系统可包括与主储存器流体连通的第一针、与辅储存器流体连通的第二针和可操作连接为能与第一和第二针流体连通的输出针(3)，也就是，其中中空针管系统与主储存器和辅储存器流体连通。辅储存器可包含多个剂量的药物。该系统设计为使剂量按钮的单一作用导致来自主储存器的药物的使用者设定剂量和来自辅储存器的药物的非使用者设定剂量通过单一分配接口被排出。通过使用者可设定的剂量，意味着使用者(患者或健康的治疗提供者) 可物理地操作该装置以设定所希望的剂量。另外，使用者可设定的剂量可通过无线电通讯 (蓝牙、WiFi、人造卫星等)的使用被远程设定，或者该剂量可通过另外的集成装置设定，例如，在执行治疗处理方案后的血糖监测器。通过非使用者设定剂量，这意味着使用者(或者任何其它输入)不能独立设定或选择来自辅储存器的药物。换言之，当使用者(或如上所述的另一输入)设定主储存器中的主药的剂量时，第二药物的剂量被自动设定。本公开还覆盖分配来自分开的储存器的可变的一个药物和固定剂量的第二药物的方法，其涉及这样的步骤，首先设定选择性具有单一剂量设定器的药物输送装置的主储存器中所包含的第一药物的剂量。而且，所公开的分配来自分开储存器的主药物的使用者可设定剂量和第二药物的剂量的方法涉及这样的步骤，首先设定药物输送装置的主储存器中所包含的第一药物的剂量。该剂量可通过操作单一剂量设定器设定。该第一剂量的设定根据第一药物的设定剂量自动设定来自辅储存器的剂量。优选地，实现该设定而没有使用者的分开输入。接下来，触发剂量按钮，其运动来自主储存器的第一药物的设定剂量和来自辅储存器的自动设定剂量通过单一分配接口。这里，第一和第二药物运动在末端方向上，并且受力通过单一药物分配接口。作为离散单元或混合单元的混合物的结合可通过集成针输送到人体。这可提供组合药物注射系统，从使用者的观点看，其可以非常接近匹配使用标准针的现行可用的注射装置的方式实现。一种可能的输送程序可涉及下面的步骤1.连接单一分配接口，例如针集合器，到注射装置的末端，使单一分配接口的近端与主混合物和辅混合物流体连通。2.转动/设定注射装置，使其稳定地分配主混合物的希望剂量。当单一剂量设定器设定主混合物的剂量时，预定的非使用者可设定的辅混合物的剂量同时被自动地设定。3.插入或施加单一分配接口的远端到患者在或进入所希望的施加位置。通过激活单一剂量按钮给出主混合物的剂量，这也导致辅混合物的自动分配。本发明的药物输送系统优选设计为通过采用专用特征或编码特征限定其用途于特有的主储存器和辅储存器。在某些情形下，从治疗和安全的观点看本发明是有益的，以保证主储存器可作为标准的含药瓶或含药药筒。这可允许使用者在辅储存器包括在装置中时输送结合的治疗剂，但是也可允许在某些情形下通过标准的药物分配接口独立输送主混合物，例如但不限于药剂分开(即在两个分开的注射中输送主治疗的全部剂量)或者以可防止辅混合物的双倍剂量的潜在风险的方式的主混合物加满。本发明具体实施例的特定益处在于两个多剂量储存器的使用能够调整在需要时的剂量模式，尤其是在对于特定药物滴定周期是必要的情况下。能够以带有明显区别特征的若干滴定级别提供辅储存器，所述明显区别特征例如但不限于图形、编号或特征等的美学设计，从而可指示使用者以特定顺序使用所提供的辅储存器以便于滴定。作为选择，处方医师可提供患者以若干“级别一”的滴定辅储存器，然后在完成这些时，医生可开出下一个级别的处方。该滴定程序的主要优点是主要装置保持始终不变。在本发明的优选实施例中，药物输送装置使用超过一次，因此是多次使用的。这样的装置可以具有或可以不具有可替换的主药混合物的储存器，但是本发明可同样应用于这两种情况。可能的是具有一套用于各种条件的不同的辅储存器，其可以被指定为一次性的额外药物给已经采用标准药物输送装置的患者。如果使用者试图重新使用空的辅储存器， 本发明包括可提醒使用者该情形的特征。这种提醒使用者的装置可包括下面的某些方面 (或全部)1.物理地防止辅储存器再一次连接到药物输送装置，一旦该模块已经使用且去除。2.物理地防止再一次使用由使用者用过的药物分配接口(例如，单一使用针保护型设置)。3.物理地/液力地防止随后的流体流过药物分配接口，一旦它已经使用过。4.物理地锁定药物输送装置的剂量设定器和/或剂量按钮。5.视觉提醒(例如，一旦插入和/或流体流动已经发生，在装置或储存器上的指示窗口内改变颜色和/或提醒文字/标记)。6.触觉反馈(在使用后的分配接口或装置的外表面上触觉特征的存在或缺少)。优选实施例的进一步特征可以是两种药物通过一个注射针且在一个注射步骤中输送。与执行两个分开的注射相比，从减少使用者步骤的方面来说，这给使用者提供了便利的益处。该便利益处也导致对预定治疗的经过改善的接受程度，特别是对于讨厌注射的使用者或者具有机敏或计算困难的使用者来说。使用一个注射而不是两个减少了使用者错误的可能性，从而可提高病人的安全。根据具体实施例，本发明还覆盖输送存储在分开的主要包装中的两种药物的方法。药物可以都为流体，或者可选地一个或更多个药物可以为粉末、悬浮液或浆液。在一个实施例中，辅储存器可填充有粉末药物，在粉末药物与主药一起通过单一分配接口注射前其溶解在另一个流体中或混入在另一个流体中。如上所述，在广义的范围上，这些药物可通过许多施加路径输送，例如，基于针的注射(如上所述)、无针注射、吸入等。例如，本发明的吸入器的版本可具有辅储存器，其包含液体、固体或气体形式的第二药物，所述辅储存器连接到MDI或DPI吸入器。喷口可为单一分配接口的一部分。使用者可通过喷口吸入，正常促动MDI或DPI吸入器。在空气和药物通过辅储存器时，第二药物可变为混入在气流中并且输送到患者。本发明各方面的这些以及其它优点通过适当地结合附图阅读下面的详细描述对本领域的技术人员来说将变得明显易懂。本发明的范围由权利要求的内容限定。本发明不限于具体实施例，而是包括不同实施例的元素的任何组合。而且，本发明包括权利要求的任何组合以及权利要求所公开特征的组合。这里，参考附图描述示范性实施例，其中图1示出了本发明实施例的药物输送系统，其具有两个并排设置的多剂量储存器，分别包含主药和辅药。2第二药物3输出针4集合器5、6药筒固定器7旋转连接8、9剂量输送组件10药物输送装置12剂量设定器13剂量按钮


用于两种药物(1、2)输送的注射系统，具有药物输送装置(10)，其包括包含第一药物(1)的主储存器，并且具有包含第二药物(2)的辅储存器，其中药物输送装置(10)仅具有一个剂量设定器(12)用于主储存器，并且自动决定第二药物(2)的剂量。两种药物(1、2)通过单一分配接口输送。