专利名称：沙格列汀的药用盐及其制备方法糖尿病是一种严重危害健康的多病因代谢疾病，全世界大约有5%的人患有这种 慢性终身疾病，被认为是一种世界范围的流行疾病，尤其是它的慢性并发症，具有致残、致 死率高的特点，严重影响患者的身心健康。随着我国人们生活方式的改变和老龄化进程 的加速，糖尿病的患病率正在快速上升，其发病率已由1979年的0. 67%上升到近年来的 5. 6%，患者总数超过7000万，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康 的重要慢性疾病，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。糖尿病一般可分为I型和II型糖尿病，而90%以上的患者属于II型糖尿病，即 非胰岛素依耐型糖尿病，与I型糖尿病(胰岛素依耐型糖尿病)患者相比，对II型糖尿病 患者的治疗药物具有重要的作用。从1956年第一个治疗糖尿病的药物甲苯磺丁脲(甲磺 宁)问世以来，人们针对II型糖尿病形成的4个主要原因葡萄糖摄入过多、肝脏糖异生过 多、外周组织摄取不足、胰岛素分泌不足，开发了许多口服降糖药，目前临床用药主要有刺 激胰岛素释放的磺酰脲类、促进糖代谢的二甲双胍类、胰岛素增敏剂的噻唑烷类和抑制小 肠α糖苷酶的α-糖苷酶抑制剂等，它们各有优缺点和特定适用人群。但是目前患者一般都存在对胰岛素抵抗和胰岛β细胞缺陷的情况，其中几乎 90%的患者会产生胰岛素抵抗，而为了克服胰岛素抵抗，长期的胰岛β细胞代偿功能增 加，从而“损耗” β细胞，会导致其产生功能缺陷和数量减少。因此通过刺激胰岛β细胞 释放胰岛素的磺酰脲和格列奈类药物，或胰岛素增敏剂噻唑烷类降糖药，这种掠夺式地“促 进”胰岛素分泌，往往最终“累坏”了胰腺，病人只能依赖注射胰岛素。而双胍类降糖药只能 减少肝脏葡萄糖的输出，同时又有半衰期短、服用次数多、乳酸酸中毒等缺点；α -糖苷酶 抑制剂主要是延缓碳水化合物的吸收，仅适用于餐后血糖高者，即使这样，也只有2成半 的患者糖化血红蛋白达标——这是考察降糖的金标准。由于治疗靶点的种类有限，面对以上的这些情况，即使是最有经验的医生也常常 感到束手无策。因此，寻找新的治疗靶点、开发新结构类型的药物成了当前药物研究工作 者亟需解决的问题。随着对糖尿病基础理论研究的深入，医药界加深了对胰岛β细胞生 理学和胰岛素外周作用机制的了解，最近发现了一种丝氨酸蛋白水解酶——二肽基肽酶 IV(DPP-IV)，它的作用底物包括在II型糖尿病免疫应答信号转导过程中起重要作用的两 种肠降血糖素胰高血糖样肽I(GLP-I)片段和抑胃肽(GIP)。GLP-I和GIP分别是由胃 粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过 作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，调节血糖浓度，而DPP-IV能将其水解，产生相 应的N-端切断形式GIP3_42和GLP19_36，该产物均丧失了胰岛素诱导活性(Currentopinion in pharmacology,2004,vol. 4(6) :589-586 ；Biochem Biophys Res Commun. 2003,302(4)849-54)。因此，通过抑制DPP-IV的活性可以增强GLP-I和GIP的活性，具有很好的降糖作用。DPP-4抑制剂是“生理性降糖”，与以前降糖药物根本的区别是，只有当β细胞出 现功能障碍而引起胰岛素水平降低，或者当α细胞和β细胞发生功能障碍，令肝糖产生 无节制增加时，DPP-4 才会产生药效(Journal of BiologicalChemistry, 2003, 278 (25) 22418-23)。DPP-4抑制剂因其“先进”的作用机制，已成为国外研制新型糖尿病药物的热点。 百时美施贵宝公司开发的DPP-4抑制剂沙格列汀(&migliptin，BMS-477118) (Journal of Medicinal Chemistry, 2005,48 (15) :5025-5037)，具有很好的治疗糖尿病疗效和安全性。PCT专利W02001/68603公开了沙格列汀盐酸、三氟乙酸和苯甲酸的三种盐，但是 试验中发现，沙格列汀和其上述三种盐都有稳定性差，易降解等缺点。例如沙格列汀最初用 于临床研究的是其苯甲酸盐，但是在临床试验时由于发现其苯甲酸盐的不稳定性，无法解 决制剂生产过程中药物降解的技术难题，导致制剂工艺无法放大生产，在其临床试验的中 期不得不停止其苯甲酸盐进一步的临床研究，最终改为沙格列汀盐酸盐，于2009年7月经 美国食品与药品管理局批准用于治疗成人II型糖尿病，规格为2. 5mg、5mg两种，商品名为 Onglyza0针对沙格列汀盐酸盐的不稳定、易降解等问题，PCT专利W02005/117841公开了一 种包衣技术，通过制剂学策略，将不稳定的并且易分解的沙格列汀与盐酸水溶液反应生成 其盐酸盐后，搅拌，用盐酸调至适当PH值，从而制备成一种包衣混悬液，均勻喷至制备好的 空白片芯上，形成一层含药包衣层，然后在其外面再采用普通包衣粉包一层保护包衣。但是 沙格列汀和其盐酸盐，即使在溶液或固态状态下，与之前的苯甲酸盐一样不稳定，特别是在 水溶液中，沙格列汀非常容易发生分子内环化，生成并非人们想要的没有活性的降解物环 脒，其降解反应机理如下(见式1)。本发明提供了沙格列汀新的药用盐，尤其是甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐和枸橼酸盐及其制备方法，具有稳定性好，不易降解的优点，可与药学上可接受的载体通过常规的制剂技术生产出各种具有质量可控、成本低廉和适合工艺化生产的制剂，用于治疗和/或预防糖尿病。