一种沙格列汀分散片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种沙格列汀分散片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]糖尿病也是一种世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，据WHO的估计，目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右，至2025年将达3亿。中国糖尿病患病率亦在急剧增高，从20世纪80年代至90年代中期增加了 4~5倍，估计现已有糖尿病患者三四千万。过去认为糖尿病是中老年的疾病。近年来发现，无论在西方或中国，随着儿童及青少年肥胖病的增多，儿童及青少年的糖尿病，特别是2型糖尿病患病人数亦迅速增多，已成为人生早期的一大健康问题。因此，开发新型安全而有效的抗糖尿病药物，已成为各国迫切需要解决的问题。[0004]2型糖尿病是一种由于多种代谢障碍，包括胰岛素分泌不全、肝应答以及胰岛素周缘组织受损、β细胞渐进性缺失、胰高血糖素分泌紊乱和肠降血糖素妨碍所导致的一种血糖控制紊乱。[0005]2型糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。此类病人早期症状不明显，常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症。饮食治疗和口服降多糖药多可有效。另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需要补充外源性胰岛素。[0006]糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。它的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负担(非专利文献)。[0007]按照世界卫生组织(WHO)及国际糖尿病联盟(IDF)专家组的建议，糖尿病可分为I型、II型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。
[0008]治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶-1V (简称DPP-4)抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分解糖依赖性胰岛素释放肽-1 (简称GLP-1)。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖的目的。
[0009] 沙格列汀(saxagliptin)或其药学上可接受的盐属于一类全新的突破性创新药物-二肽基肽酶-4DF P-4)抑制剂。它能够提高一种被称为“肠促胰岛激素”的生理机制，通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平。只有当β细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当α细胞和β细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，才会通过抑制二肽基肽酶起作用。
[0010]中国专利CN1988891公开了其包衣片制剂，该制剂包括含有一种或多种填充剂的片芯和其他常规赋形剂，该片芯包括包被在其上的可包括两层或多层的包衣，其中至少一层为由一种或多种包衣聚合物形成的内密封包衣层，其中第二层由药物(DPP4-抑制剂)和一种或多种包衣聚合物形成，以及可选用可不选用但最好选用的由一种或多种包衣聚合物形成的第三外保护层。但未见采用酸化剂将其包埋的文献报道。
[0011]现市场所售仅为沙格列汀普通片剂，本发明提供的沙格列汀分散片采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，崩解速度快，同时也提高了其生物利用度。


[0012]本发明提供一种沙格列汀分散片，是根据现有的沙格列汀药物制剂形式要么添加表面活性剂对机体有刺激、且生物利用度不高等问题，要么没有采用酸化剂。本发明提供一种沙格列汀分散片，采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在I分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。[0013]一方面，本发明提供一种沙格列汀分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:沙格列汀0.5~25%，填充剂10~50%，崩解剂10~50%，酸化剂10~60%，粘合剂0.1~20%，润滑剂及助流剂0.1~30%。
[0014]在其中一些实施方案，本发明所述的沙格列汀分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:沙格列汀1%，填充剂40%，崩解剂40%，酸化剂15%，粘合剂1%，润滑剂及助流剂
3% ο
[0015]在其中一些实施方案，本发明所述的沙格列汀分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。
[0016]在其中一些实施方案，本发明所述的沙格列汀分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。
[0017]在其中一些实施方案,本发明所述的沙格列汀分散片，其中，所述酸化剂为朽1檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。
[0018]在其中一些实施方案，本发明所述的沙格列汀分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。
[0019]在其中一些实施方案，本发明所述的沙格列汀分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。
[0020]另一方面，本发明涉及一种沙格列汀分散片的制备方法，其包括如下步骤:(I)将沙格列汀和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)沙格列汀采用步骤(1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14~30目筛、40~60°C干燥，14~30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成沙格列汀分散片。
[0021]在其中一些实施方案，本发明所述沙格列汀分散片的制备方法，其中，步骤(2)中所述用酸液包埋是将沙格列汀与酸液通过流化床包埋，或者是将沙格列汀与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。
[0022]本发明所述沙格列汀分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的分散片进行了质量研究，符合《中国药典》2010版二部关于分散片及其它自定质量标准的要求。研究中发现本发明技术方案的溶出度明显已有的普通片剂。
[0023]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:
[0024](1)本发明将沙格列汀制成分散片剂型，属于全球首创，这样可以提高其生物利用度；
[0025](2)本发明在沙格列汀分散片制备中采用酸化剂处理后制粒，大大提高其生物利用度；
[0026](3)本发明制成的分散片剂型，与普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在2分钟内可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性质稳定； [0027](4)本发明制成的分散片剂型，制作过程中没有使用表面活性剂增溶，减少对机体刺激，降低了药物的不良反应，增加了病人的顺应性。
[0028]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0029]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102,Avicel PH103,Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0030]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0031]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0032]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0033]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片 剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opadry?。
[0034]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0035]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0036]实施例1
[0037]沙格列汀5g
[0038]乳糖150g
[0039]交联聚乙烯吡咯烷酮100g
[0040]羧甲淀粉钠100g
[0041]羟丙甲基纤维素7g
[0042]微粉硅胶30g
[0043]硬脂酸镁13g
[0044]水60g
[0045]95% 乙醇 40 g
[0046]制成1000 片。
[0047]制备方法:
[0048]步骤1:将已粉碎的沙格列汀和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到80%。
[0049]步骤2:按处方量将沙格列汀、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶混合均匀，加入步骤I中所述羟丙甲纤维素溶液制成软材。
[0050]步骤3:将步骤2中所制软材过18目筛制粒，50°C干燥，水分为2.6%，18目筛整粒。
[0051]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0052]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得沙格列汀分散片。
[0053]实施例1分散片外观光滑,分散性符合相关规定,但是溶出度不佳。[0054]实施例2
[0055]沙格列汀5g
[0056]乳糖100g
[0057]交联聚乙烯吡咯烷酮15g
[0058]羧甲淀粉钠50g
[0059]羟丙甲基纤维素3.5g
[0060]柠檬酸150g
[0061]微粉硅胶15g
[0062]硬脂酸镁6.5g
[0063]水100
[0064]95% 乙醇 55g
[0065]制成1000 片。
[0066]制备方法: [0067]步骤1:将已粉碎的沙格列汀和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到80%。另取上述的羟丙甲基纤维素溶液
3.5g，加入170g水，加入柠檬酸混合均匀。
[0068]步骤2:处方量沙格列汀与步骤I中柠檬酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均匀，加入步骤I中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材。
[0069]步骤3:将步骤2中所制软材过16目筛制粒，50°C干燥，水分为2.5%，16目筛整粒。
[0070]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0071]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得沙格列汀分散片。
[0072]实施例2加入了酸化剂，减少了崩解剂的量，并且在实施例1的基础上工艺加以优化，先酸化处理后再制粒，发现分散片外观光滑，溶出度较好，分散效果好，基本再I分钟内可以崩解完全。
[0073]实施例3
[0074]沙格列汀5g
[0075]交联聚乙烯吡咯烷酮75g
[0076]羧甲淀粉钠125g
[0077]羟丙甲基纤维素3.5g
[0078]柠檬酸150g
[0079]微粉硅胶15g
[0080]硬脂酸镁6.5g
[0081]水80
[0082]95% 乙醇 40 g
[0083]制成1000 片。
[0084]制备方法同实施例2。
[0085]实施3增加交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠含量，分散片分散性符合2010版药典要求，并且溶出度较好。[0086]实施例4
[0087]实施例4与实施例3处方相同，选用不同酸化包埋方式，即沙格列汀和酸化剂溶液放入胶体磨剪切，再喷雾干燥。分散片的各项指标与实施例3处方所制分散片无显著性差异。
[0088]实施例5
[0089]沙格列汀5g
[0090]乳糖75g
[0091]交联聚乙烯吡咯烷酮50g
[0092]羧甲淀粉钠50g
[0093]淀粉3.5g
[0094]柠檬酸75g
[0095]乙酸50g
[0096]微粉硅胶15g
[0097]硬脂酸镁6.5g
[0098]水245g
[0099]制成1000 片。
[0100]制备方法:
[0101]步骤1:将已粉碎的沙格列汀和药用辅料分别过120目筛，淀粉加水制成淀粉浆。取制备好的淀粉浆50g，搅拌加入180g水，然后加入柠檬酸，混合均匀。步骤2:处方量沙格列汀与步骤I中部分酸液经过流化床酸液包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、乙酸混合均匀，加入步骤I中所述剩余的淀粉浆制成软材。
[0102]步骤3:将步骤2中所制软材过24目筛制粒，60°C干燥，水分为2.4%，24目筛整粒。
[0103]步骤4:将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
[0104]步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得沙格列汀分散片。
[0105]实施例5用淀粉替代羟丙甲基纤维素，其余不变，发现在同等压力条件下压片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版药典分散片标准。
[0106]实施例6
[0107]沙格列汀5g
[0108]淀粉100g
[0109]交联聚乙烯吡咯烷酮50g
[0110]羧甲淀粉钠25g
[0111]羟丙甲基纤维素3g
[0112]苹果酸75g
[0113]微粉硅胶15g
[0114]硬脂酸镁7g
[0115]水120g
[0116]95% 乙醇 100g
[0117]制成1000 片。
[0118]制备方法同实施例2。[0119]实施例6将填充剂变化，用淀粉代替乳糖，并将苹果酸代替柠檬酸，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。
[0120]实施例7
[0121]沙格列汀5g
[0122]糖粉100g
[0123]交联聚乙烯吡咯烷酮75g
[0124]羧甲淀粉钠75g
[0125]羟丙甲基纤维素3.5g
[0126]柠檬酸75g
[0127]微粉硅胶15g
[0128]硬脂酸镁6.5g
[0129]水95g
[0130]95% 乙醇 100g
[0131]制成1000 片。
[0132]制备方法同实施2。
[0133]实施例7将填充剂变化，用糖粉代替乳糖，其余与实施例3同，分散片与实施例3所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。
[0134]实施例8
[0135]沙格列汀5g
[0136]淀粉100g
[0137]交联聚乙烯吡咯烷酮50g
[0138]羧甲淀粉钠50g
[0139]羟丙甲基纤维素3.5g
[0140]马来酸75g
[0141]微粉硅胶15g
[0142]硬脂酸镁6.5g
[0143]水95g
[0144]95% 乙醇 100g
[0145]制成1000 片。
[0146]制备方法同实施例7。
[0147]实施例8所制分散片外观光滑、溶出度好，分散性比采用柠檬酸的分散片稍差，但较采用草酸的分散片要好。
[0148]生物测试
[0149](一)表1为沙格列汀分散片和沙格列汀普通片(实施例1所得分散片)的溶出度比较结果。
[0150]参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC 二法)。
[0151]表1沙格列汀分散片与市场所售普通片累积百分溶出度比较