专利名称：硝呋太尔用于治疗由奇异菌属物种引起的感染的用途的制作方法细菌性阴道炎被认为是育龄期女性的常见阴道疾病。然而正常的阴道菌群由乳酸杆菌，特别是卷曲乳杆菌(L. crispatus)组成，过去主要通过阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis，之前被称为阴道嗜血杆菌Haemophilus vaginalis)和厌氧细菌如动弯杆菌属 (Mobiluncus)物种、人型支原体(Mycoplasma hominis)和普雷沃菌属(Prevotella)物种的增生来表征受干扰的阴道微生物群落。最近，由于该疾病不良后遗症的报道，如早产儿 (Hay PE 等人，Brit Med J 1994，308 :295-298)、盆腔炎症疾病(Haggerty CL 等人，Clin Infect Dis 2004，39 :990-9%)和产后子宫内膜炎(Watts DH等人，Obstet Gynecol 1990， 75 :52-58)，增加对于细菌性阴道炎的兴趣。那些后遗症结果的严重性要求对于细菌性阴道炎的充足治疗。在现有技术中， 用于治疗细菌性阴道炎的选择药物是口服的或局部的甲硝唑，一种硝基咪唑衍生物，其被认为是非霉菌性阴道感染管理的黄金标准。甲硝唑是一种抗原生动物药物，其赋有对于两性生殖器原生动物感染(如滴虫病)和胃肠道原生动物感染(如归因于兰伯氏贾第虫 (Giardia lamblia)的肠道阿米巴病)的治疗作用。甲硝唑还被赋予对于阴道加德纳菌和其它细菌的抑制作用，但由于其对于正常的乳酸杆菌菌群没有作用，其不被认为是抗生素。 硝呋太尔是一种硝基呋喃衍生物并被认为是甲硝唑的替换物，其赋有对于原生动物(毛滴虫(Trichomonas)和兰伯氏贾第虫)和加德纳菌属的相似作用，对于乳酸杆菌没有作用。因此，甲硝唑和硝呋太尔二者都是抗原生动物药物，对于加德纳菌属有抑制作用。最近有证据表明，命名为阴道奇异菌(Atopobium vaginae)的微生物与细菌性阴道炎密切相关(Verstraelen H 等人，Am J Obstet Gynecol2004，191 :1130-1132)，并且其有可能是甲硝唑治疗失败和复发的原因。奇异菌是一种以前未有描述的厌氧细菌，一种甲硝唑抵抗的有机体，其可说明与用甲硝唑治疗细菌性阴道炎有关的抗生素抵抗(至多 30% ) (Larsson PG等人，APMIS 2005，113 :305-316)。阴道奇异菌被描述为构成细菌始终如一的一部分，即使在甲硝唑标准治疗之后，所述细菌在阴道上皮组织形成粘附性生物膜 (Swidsinski A,Mendling W等人，Am J Obstet Gynecol 2008 ； 198 :97. el_97. e6)，并被发现于患有细菌性阴道炎的女性的男性伴侣的尿液和泌尿上皮组织中。目前惊人地发现，硝呋太尔，一种具有与甲硝唑相似的抗微生物谱的药物，被赋予对于抵抗甲硝唑的奇异菌属菌株增生的抑制作用
本发明的对象涉及硝呋太尔或其生理学可接受的盐用于治疗由奇异菌属物种引起的任一感染的用途。更特别地，本发明涉及硝呋太尔或其生理学可接受的盐用于治疗菌尿症、尿道感染、两性外生殖器感染，以及当一种或多种奇异菌属物种在那些感染的致病病原菌中时的女性细菌性阴道炎，或混合性阴道感染的用途。适合治疗奇异菌感染的硝呋太尔或其生理学可接受的盐的固体、半固体或液体制剂可以是口服片剂、胶囊剂、糖衣丸剂或糖浆剂，或深层应用于阴道或外生殖器、阴户、阴户周围区域，或阴茎的局部霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂；或置于阴道深处的阴道片剂、 胶囊剂或阴道栓剂的形式，所述制剂的硝呋太尔含量介于每单一剂量1至lOOOmg，更优选介于每单一剂量10至500mg，最优选介于每单一剂量50至400mg ；根据常规技术，所述制剂可施用于感染患者；根据优选实施方案，可定期施用，优选每天施用。根据常规技术可以制备药物组合物，其可包括药学可接受的赋形剂、佐剂和/或载体，还可包括，组合地，一种或多种具有补充性或，在任何情况下，有益活性的活性物质。可与本发明的硝呋太尔组合使用的活性试剂包括，但不限于，抗生素、抗真菌剂、 防腐剂、PH调节剂、益生菌；所述活性成分可与硝呋太尔一同施用(即例如其可包含于相同的硝呋太尔组合物中)或可与硝呋太尔分别或时间接近地施用。抗生素的实施例包括克林霉素，大环内酯类抗生素如红霉素、竹桃霉素、氟红霉素、阿奇霉素和克拉霉素及其盐类，β -内酰胺类抗生素如青霉素、氨苄西林、阿莫新林及其盐类，氟喹诺酮类如氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星及其盐类，氨基糖苷类如庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素及其盐类。抗真菌剂的实施例包括1-羟基-2-吡啶酮化合物及其盐类，例如环吡酮、利洛吡司、吡罗克酮、环吡酮胺；咪唑衍生物及其盐类，例如克霉唑、益康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、联苯苄唑、芬替康唑和奥昔康唑；多烯衍生物及其盐类，例如制霉菌素、纳他霉素和两性霉素；烯丙胺衍生物及其盐类，例如萘替芬和特比萘芬；三唑衍生物及其盐类， 例如氟康唑、伊曲康唑、特康唑和伏立康唑；吗啉衍生物及其盐类，例如US-A-5，120，530中公开的阿莫罗芬和吗啉，在此合并于参考文献中；灰黄霉素和相关化合物，例如灰黄霉素； 十一碳烯酸及其盐类，特别地，十一碳烯酸的锌盐和钙盐；托萘酯及其盐类；和氟胞嘧啶及其盐类。抗真菌剂还可选自天然来源，特别是植物提取物。这些提取物的实施例包括茶丰对(Melaleuca alternifolia)油、薫衣草(Lavandula officinalis chaix)油禾口印度棟 (Azadirachta indica)树叶提取物。防腐剂的实施例包括苯扎氯铵、苯索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、氯己定、地喹氯铵、三氯卡班、三氯生、水杨酸、苯甲酸及其盐类、P-羟基苯甲酸及其酯类。pH调节剂的实施例包括抗坏血酸、乙酸、乳酸及其盐类。益生菌的实施例包括乳酸菌属(Lactobacillus)物种。根据本发明制备的组合物的实施例包括适合口服施用的片剂、胶囊剂、糖衣丸剂或糖浆剂；深层应用于阴道或外生殖器、阴户、阴户周围区域，或阴茎、龟头，或龟头-包皮皮肤褶的局部霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂；置于阴道深处的阴道片剂、胶囊剂或阴道栓剂。现通过下列实施例更加充分地描述本发明的药物组合物及其用途。然而，应当注意的是，所述实施例是通过说明而并非限制的方式给出。成分用量(1.硝呋太尔200.002.玉米淀粉65.003.滑石30.004.聚乙二醇600014.005.硬脂酸镁2.00制备过程(避光)由在不断搅拌下将粘合剂与水和聚乙二醇的溶液于45°C加热； 然后在喷洒粘合剂溶液之前于Glatt流化床篮中制粒，通过混合硝呋太尔和淀粉直至质量均勻，然后在60°C的惰性气氛中烘干；然后加入滑石和硬脂酸镁组成。在配有适当的冲头的旋转压片机中完成压片。所得片剂具有黄色光滑表面。实施例2进行一项旨在调查与甲硝唑相比阴道奇异菌对硝呋太尔的敏感性的体外研究。在缺氧条件下，将十株阴道奇异菌(培养物保藏中心，哥德堡大学，瑞典)在哥伦比亚血琼脂板(5% (ν/ν)绵羊血)中于36士 1°C孵育3天。将补充有5yg血晶素、lyg/ml维生素Kl 和5% (ν/ν)绵羊血的布氏杆菌属(Brucella)琼脂用于最低抑制浓度(MIC)测定。将硝呋太尔和甲硝唑(预先溶解在二甲亚砜中)加入到介质中。对于硝呋太尔和甲硝唑二者测试的浓度范围是0. 125-256 μ g/ml。结果如下硝呋太尔抑制所有菌株的生长，其MICs介于0. 15至1μ g/ml，然而甲硝唑只在高/非常高浓度(8-256 μ g/ml)对该病菌有效，如表1所示。由于MIC值通常被认为是微生物群对于抗微生物剂的敏感性的度量，可推断出奇异菌属对硝呋太尔敏感而对甲硝唑有抵抗力。表1 阴道奇异菌不同菌株的MICs比较本发明涉及硝呋太尔或其生理学可接受的盐用于治疗由奇异菌属(Atopobium)物种引起的感染的用途。本发明进一步涉及硝呋太尔用于治疗菌尿症、尿道感染、两性外生殖器感染，以及当奇异菌属的一种或多种物种在那些感染的致病病原菌之中时的女性细菌性阴道炎，或混合性阴道感染的用途。