专利名称：用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-ht3受体拮抗剂的制作方法前庭功能障碍的介绍前庭(内耳)功能障碍可以导致头晕、眩晕、失衡、听力改变、恶心、疲劳、焦虑、注意力难以集中、和其他症状，潜在地对人每天的功能，工作能力，与家庭和朋友的关系以及生活质量有破坏性的影响。例如，前庭神经炎是非神经性眩晕的首要住院病因。由于其病因学在很大程度上是未知的，流行病学研究依据来源而变化(据信其发病率为每年100000个人中3. 5至50 个新发病例)。过去，前庭神经的炎症或迷路缺血被提议作为前庭神经炎的病因。目前，倾向于病毒的原因。1型单纯疱疹病毒的再激活将解释在这种情况下眩晕危象的反复发作。前庭功能障碍还可能与老年人的大多数跌倒有关并且其预防成为了首要任务。事实上老年人跌倒占法国健康保险总预算的以上(INSEE 1990)。其在法国影响30%的 65岁以上的人和50%的80岁以上的人。老年人跌倒与2/3的65岁以上由意外导致的死亡有关，并且在随后的时间死亡风险增加4倍。前庭功能障碍的病因学尽管前庭功能障碍的病因学基本上未知，但广泛认可的是前庭功能障碍(也称为前庭缺陷)构成了一个巨大家族的与前庭器官相关的病况。这些功能障碍可以通过它们的推定来源来区分，由此可以鉴别(1)病灶性前庭功能障碍和( 非病灶性前庭功能障碍。1)病灶性前庭功能障碍是指这样的前庭功能障碍，其中存在内耳细胞和/或前庭神经的病变或在功能障碍时程期间将出现内耳细胞和/或前庭神经的病变。在此情况下， 前庭功能性受损，因为使用临床功能测试(VOR，VNG)可以观察到这种受损。病灶性前庭功能障碍包括-其中感染累及内耳和/或前庭神经，诱发可逆的和/或不可逆的损害的前庭功能障碍。此组病况的一个实例是前庭神经炎。-其中内耳液水平受影响(内淋巴的数量、组成和/或压力异常)的前庭功能障碍，这些功能障碍通常在疾病时程期间发展成病变。此组病况的实例是梅尼埃病和继发性内淋巴积液。目前它们与耳鸣和听力损失有关。-由前庭终器的损伤或病变诱发的前庭功能障碍。所述病况的实例是由局部缺血、 兴奋性中毒、影响颞骨的创伤导致的眩晕。2)非病灶性前庭功能障碍是指由短暂和频繁的反复眩晕危象所支撑的前庭功能障碍，其中观察不到内耳细胞和/或前庭神经的病变。在此情况下，使用功能测试(V0R， VNG)评价的眩晕危象前庭功能性与健康前庭没有差别。非病灶性前庭功能障碍包括-其中在部分内耳内收集到碎屑的前庭功能障碍，。这种碎屑称为耳石，由小的碳酸钙晶体组成并且当它们移动时，它们向大脑发出假信号。所述病况的实例是体位性眩晕。-无耳鸣或听力损失的未知原因的反复前庭功能障碍。前庭功能性损失的评价在人类中，前庭终器的形态功能改变不能直接评价(除了可以通过IRM检测到的大病灶以外)。目前使用间接的评价方法来评价前庭的功能损失。这些行为测试方法通常在 ENT诊所/医院处进行。这当中，我们可以提到前庭眼震电图(vestibulonystagmography) (VNG)，使用热或旋转试验对前庭眼动反射(V0I )的评价。前庭缺陷的治疗目前对前庭缺陷的治疗主要集中在使用前庭麻痹药物来减少眩晕危象，同时通过使用止吐药物限制植物性神经系统反应。以前庭神经炎(推定由细菌或病毒感染所引起) 为例，皮质类固醇和抗病毒药物是试图限制前庭损害扩大的仅有的治疗药物。在大多数前庭缺陷中，鉴于缺少病因学，它们的作用仍处于争论当中。例如，前庭神经炎后的康复通常是不完全的。在对60名患者的研究中，在症状发作后1个月在大约90%患者中发现了水平半规管轻瘫，并且在6个月后80%患者中发现水平半规管轻瘫；仅在42%的患者中冷热反应正常。基于此病况的发病率，在美国每年大约4000人发生不能通过其他机制来代偿的实质性和永久性前庭眼动反射单侧动态缺陷。此缺陷导致视力受损和步行过程中并且尤其是在头朝向受累耳侧移动过程中的体位失衡。因此，需要防止、减少或治疗病灶性前庭功能障碍的发病率和/或严重性的保护性或修复治疗，内耳细胞和/或前庭神经的所述功能改变是由于不同来源的炎症、病变或损伤引起的。本发明人惊奇地发现，血清素5-HT3受体拮抗剂诸如奥丹西隆能够通过保护内耳细胞和前庭神经免受损害或变性来预防或治疗前庭病变。从Jellish等(Journal of Clinical Anesthesia 2007，9 :451-456)，已知奥丹西隆用于减少中耳外科治疗后的手术后恶心或呕吐。从Rice等(The Lancet 1995，；345 :1182-1183)还已知奥丹西隆用于治疗脑干疾病诸如多发性硬化中的症状，例如眩晕、恶心和呕吐。最后，从US2007^53^还已知奥丹西隆用于预防由化疗诱发的恶心和呕吐。已经报道奥丹西隆的止吐特性是由对位于呕吐中枢(脑干外侧网状结构)的5-HT3血清素受体的拮抗作用所介导，该呕吐中枢接纳前庭传入神经、躯体传入神经、内脏传入神经和边缘传入神经(Tyers MB, Freeman AJ. Oncology, 1992,49 :263-268)。此药理学作用阻止了通常由血清素介导的呕吐反射。尽管奥丹西隆用于治疗或预防与眩晕相关的呕吐症状，但本发明人发现其还能够预防和/或治疗前庭器官内的直接损伤或病变。
本发明涉及用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-HT3受体拮抗剂或血清素 5-HT3受体基因表达抑制剂。图1 图示在20名患者的样本中奥丹西隆与甲氧氯普胺相对比的临床作用。图示在20名患者的样本中用奥丹西隆(8mg/j，n = 10)与甲氧氯普胺(30mg/j，n = 10)相对比治疗5天的临床效应。两种分子与前庭麻痹剂(vestibuloplegics)、皮质类固醇和抗病毒药物一起施用于怀疑有前庭神经炎的患者。在治疗(5天持续时间)后4 和1个月使用前庭眼震电图评估前庭缺陷的发展(A)。在早期冷热测试时，在用奥丹西隆治疗的患者中， 与甲氧氯普胺相比前庭缺陷不太显著(56. 53%对84. 38%，ρ = 0.03)。1月后，在我们的样本中差异不显著奥丹西隆对63. 4%甲氧氯普胺，ρ = 0.07)。在用奥丹西隆给药的患者中首次行走的时间(B)和住院时间(C)也显著减少。图2 :5HT-3受体在哺乳动物前庭中的表达。(A)在斯卡尔帕神经节(A)和前庭感觉上皮(B-D)中5HT-3A受体的免疫细胞学检测。在A中，注意到施旺细胞和内皮细胞没有被标记。在B-D中，注意到感觉上皮周围的移行细胞(大箭头)和在少数神经纤维(箭头) 中特异性地表达5HT-3A受体。图3 关于奥丹西隆对兴奋性毒性(红藻氨酸盐)_诱发的前庭缺陷的作用的行为评价。(A)用来诱发单侧病灶性前庭缺陷的试验方案。奥丹西隆以％ig/kg经腹膜内注射 (ip)。KA注射后lh，测试动物的前庭行为，然后在治疗组中注射奥丹西隆。对照动物不接受奥丹西隆注射。随后，在KA注射后au6h、24h和48h时测试动物。(B)红藻氨酸盐诱发的前庭缺陷的行为表达。在经鼓膜注射红藻氨酸后，大鼠显示强烈的兴奋性毒性诱发的前庭缺陷，该前庭缺陷在48小时内逐渐减弱。当动物用奥丹西隆治疗时这种前庭缺陷减弱的时程发生改变，在M小时时前庭缺陷显著减弱(*P = 0. 022 ；曼-怀二氏检验；n彡8)。随后，由于内源性代偿机制，治疗的和未治疗的动物恢复至类似的前庭缺陷水平。图4 兴奋性毒性(红藻氨酸盐)_诱发的前庭病变的组织学评价。在KA经鼓膜注射后2小时，其诱发感觉上皮中前庭传入神经的大的细胞外病灶(A)，而对侧耳无病变(C)。 观察到沿毛细胞有大的肿胀的突触末梢，而不是典型的I型神经盏(calyceal)和II型神经终扣(bouton)末梢。此病变后M小时，对于使用奥丹西隆(B)和不使用奥丹西隆(D) 观察到新的神经盏和神经终扣型末梢。图5 兴奋性毒性(红藻氨酸盐)_诱发的前庭病变的形态计量分析。经鼓膜注射KA没有诱发毛细胞或支持细胞的损失。相反，确定的周围有神经盏的I型毛细胞的数量被KA极大地和显著地减少(P <0.001)，这通过未被确定的毛细胞数量的增加证实(P<0. 01)。当在细胞外损伤后M小时计数时，刚确定的I型毛细胞的数量显著增加(P<0. 01)，但未确定的毛细胞的数量没有显著减少。对于奥丹西隆治疗，我们观察到在KA病变后M小时I型毛细胞数量的显著增加(P < 0.01)。奥丹西隆治疗显著地减少未确定的毛细胞的数量(P < 0.01)。图6 关于奥丹西隆对双侧(腈)_诱发的前庭缺陷的作用的行为评价。㈧用来诱发双侧病灶性前庭缺陷的试验方案。(B-E)在奥丹西隆治疗或缺少奥丹西隆治疗时前庭缺陷表达的时程。当动物在注射IDPN后同时(B)J4h(C)或48h(D)接受奥丹西隆时增加的前庭缺陷没有显著地改变。相反，当在诱发前庭缺陷后M小时和48小时注射奥丹西隆 (E)时，增加的前庭缺陷的时程发生显著变化(p = 0. 029)。



本发明涉及用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-HT3受体拮抗剂或血清素5-HT3受体基因表达的抑制剂。