一种用于癌性疼痛镇痛的药物及其制备方法

张平

2002年11月13日

2002年3月21日

2002年3月21日

张平

A61P29/00GK1378859SQ0211498

癌性 镇痛 疼痛 药物 用于

1.一种用于癌性疼痛镇痛的药物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成的药剂青风藤4～200白屈菜5～230汉桃叶10～2502.如权利要求1所述的用于癌性疼痛镇痛的药物，其特征在于所述的药剂的剂型为注射液3.权利要求2所述的用于癌性疼痛镇痛的药物的制备方法，包括以下步骤(1)白屈菜、青风藤加6～15倍量60～95％乙醇浸泡0.5～48小时，加热回流1～6次，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至1∶1，用磷酸调PH至1.5～6，静置4～48小时，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调PH至9.5～11.5，用等量氯仿提取3～10次，合并氯仿液，回收氯仿，残留物真空干燥，得总生物碱；(2)汉桃叶加水煎煮2～4次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液含醇量达60～80％，第二次达80～90％，每次均滤过，回收乙醇，然后加水稀释，用盐酸调PH至2.0，冷藏，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调PH至6.5～7.0，再加乙醇使含醇量达85％，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.35～1.40，真空干燥，得汉桃叶干膏；(3)取上述总生物碱、汉桃叶干膏，加注射用水，用磷酸调PH至4～5，搅拌使溶解，冷藏，滤过，加吐温-80、苯甲醇、混匀，用微孔薄膜滤过，灌封，灭菌，即得本发明中药注射液

本发明涉及一种用于癌性疼痛镇痛的药物，本发明还涉及该药物的制备方法目前，癌痛尚属于一种难于征服的病症世界卫生组织对癌性疼痛的治疗，推荐使用三阶梯疗法轻度疼痛，使用非阿片类止痛药，如扑热息痛，阿司匹林及布洛芬、萘普生、炎痛喜康等；中度疼痛，则使用弱阿片类镇痛药，如可待因、氨酚待因，或加入非阿片类镇痛药及辅助性药物等；重度疼痛，则采用强阿片类药，如吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮等这些强阿片类药，可使患者解决暂时痛苦，并使精神得到适当休息，但连续使用易产生蓄积毒性和依赖性等副作用如果使用不当，失之管理，更会危害人身健康和社会安定近年来，这类药吕的滥用和依赖性的产生明显增加，以及由此而带来的严重社会问题日益突出，使这类药品的临床应用受到严格限制，导致许多癌痛患者至今仍未得到良好治疗，对癌痛的处理仍然是医生们所而临的一个棘手的问题本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法本发明提供的用于癌性疼痛镇痛的药物，是由下述重量配比的原料制成的药剂青风藤4～200白屈菜5～230汉桃叶10～250上述用于癌性疼痛镇痛的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如口服液、注射液上述用于癌性疼痛镇痛的中药注射液的制备方法，包括以下步骤(1)白屈菜、青风藤加6～15倍量60～95％乙醇浸泡0.5～48小时，加热回流1～6次，合并醇提液，减压回收乙醇并浓缩至1∶1，用磷酸调PH至1.5～6，静置4～48小时，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调PH至9.5～11.5，用等量氯仿提取3～10次，合并氯仿液，回收氯仿，残留物真空干燥，得总生物碱；(2)汉桃叶加水煎煮2～4次，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液含醇量达60～80％，第二次达80～90％，每次均滤过，回收乙醇，然后加水稀释，用盐酸调PH至2.0，冷藏，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调PH至6.5～7.0，再加乙醇使含醇量达85％，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.35～1.40，真空干燥，得汉桃叶干膏；(3)取上述总生物碱、汉桃叶干膏，加注射用水，用磷酸调PH至4～5，搅拌使溶解，冷藏，滤过，加吐温-80、苯甲醇、混匀，用微孔薄膜滤过，灌封，灭菌，即得本发明中药注射液本发明注射液为纯中药制剂，对治疗癌性疼痛具有镇痛效果好、作用时间长、无成瘾性和耐受性、无毒副作用等特点下面结合实施例及主要药效学试验对本发明作进一步的说明以下第4～9页记载的为本发明的主要药效学试验，其中本发明中药注射液称为痛安注射液痛安注射液镇痛试验摘要 采用小鼠热板法、醋酸扭体法、电刺激法、大鼠甩尾法、三叉神经痛等动物模型，研究痛安注射液的镇痛作用实验结果表明，痛安注射液在各实验中均表现有不同程度的镇痛作用，其作用特点是(1)起效较快，20min起效，维持时间较长，60min镇痛有效率达80％以上，2-4小时达作用高峰，4小时后逐渐下降，7小时后降至30％以下(2)在本实验所用剂量范围内，痛安注射液的镇痛作用随剂量加大而加强，高剂量组给药后，60-120min与阳性药对比，无明显差别，其作用强度与阳性对照药相近试验目的通过动物镇痛实验，观察中药制剂痛安注射液的镇痛作用，评价其效果，为该药的临床应用提供药理学依据受试药物痛安注射液，规格5.0g生药/2ml/支，批号990209，福州长富星新药开发有限公司提供溶剂注射用水，南京金陵药业集团公司提供，批号980802配制方法以注射用水将药液配制成实验所需浓度的注射液，每2天新鲜配制一次，放入4℃冰箱中贮存备用盐酸哌替啶注射液，100mg/2ml，天津华津制药厂，批号980423实验动物ICR小鼠，体重20～22g，粤检证字第98A035号，雌雄均用Wistar大鼠，体重200～220g，粤检证字第98A038号，雌雄各半由第一军医大学实验动物研究中心提供动物进入实验室后，雌雄分开，每笼放养5只，饲养3天后启用，由专人饲养管理动物室光照充足，通风和空调设备良好，室温控制在20～25℃，湿度为40-65％实验室按常规定期消毒给药量的设定 按实验动物与人药量转换因子计算方法，以动物用量等效量的0.25、0.5、1、2、5倍量作为实验给药的5个剂量痛安注射液成人临床用法用量肌注，2ml/次，1-2次/天，每ml相当于2.50g生药按成人60kg计算，即成人日用最大剂量为0.167g生药/kg小鼠用量等效量＝0.167×35÷3＝1.948(g生药/kg)小鼠用量取5个剂量即1.948×0.25＝0.4871.948×0.5＝0.9741.948×1＝1.9481.948×2＝3.8961.948×5＝9.740大鼠用量等效量＝0.167×35÷6＝0.974(g生药/kg)大鼠用量取5个剂量即0.974×0.25＝0.2440.974×0.5＝0.4870.974×1＝0.9740.974×2＝1.9480.974×5＝4.870给药途径 im，与拟推荐的临床用药途径一致试验对照空白对照，用等体积注射用水；阳性对照，以哌替啶注射液作为阳性对照药，小鼠60mg/kg，大鼠30mg/kg，实验数据统计实验数据以x±s表示，由皖南医学院孙瑞元编的新药统计软件NDST进行方差分析及组间检验实验方法与结果1.小鼠热板法镇痛实验1.1方法 选用ICR雌性小鼠实验前对小鼠进行筛选，将其置于55±1℃的热板上，以放置热板至出现小鼠舔后足所需的时间(s)为该鼠的正常痛阈值凡在5s内或在30s后才出现舔后足者及跳跃者均弃之不用选出合格小鼠140只，随机分为7组，即空白对照组，痛安注射液5个剂量组，阳性对照组每组20只小鼠重复测定各鼠的正常痛阈值，取两次测定的平均值作为该鼠的给药前痛阈值然后按各组剂量im给药，0.2ml/10g体重于给药后60min测定各组小鼠的痛阈值小鼠在热板上停留时间超过60s仍无反应者，其痛阈值以60s计算给药后出现舔后足反应的潜伏期以30s以上作为有镇痛效应，潜伏期不足30s者均算作无镇痛效应1.2结果给药后，空白对照组在各测定时间的痛阈值均未见明显改变，痛安注射液组ED50、95％可信限分别为1.22g生药/kg(0.95～1.62g生药/kg)，见表1表1 痛安注射液小鼠热板法镇痛结果(n＝20)组别 镇痛动物数镇痛百分率(％)空白对照组 0 0痛安组9.740(g生药/kg) 20 1003.896 18 901.948 13 650.974 9 450.487 3 15阳性对照组 19 952.电刺激法2.1方法 选择合格小鼠取健康小鼠，称重，放入小鼠固定器用75％酒精擦洗鼠尾，涂以导电胶，量刺激电极于小鼠尾部电极板涂5％盐水，用药理生理多用仪进行方波电刺激(电压10v，频率1Hz，波宽10ms)连续电刺激三次(每次间隔5min)，三次皆有嘶叫反应者为合格小鼠实验分组，取合格小鼠140只(雄雌各半)，按体重、性别随机分为7组，即空白对照组、痛安注射液5个剂量组，阳性对照组，每组20只小鼠按各组剂量给小鼠im给药，0.2ml/10g体重，给药后60min，重复电刺激小鼠，连续两次刺激不嘶叫者，为镇痛药有效，计算镇痛率(镇痛鼠数/每组鼠数×100％)2.2结果 给药后，空白对照组在各测定时间的痛阈值均未见明显改变，痛安注射液组的ED50、95％可信限分别为1.70g生药/kg(1.27～2.24g生药/kg)，见表2表2 痛安注射液小鼠电刺激法镇痛结果(n＝20)组别 镇痛动物数镇痛百分率(％)空白对照组 0 0痛安组9.740(g生药/kg) 20 1003.896 17 851.948 9 450.974 6 300.487 2 10阳性对照组 19 953.小鼠醋酸扭体实验3.1方法 选用ICR雄性小鼠140只，随机分为7组空白对照组，痛安注射液5个剂量组，阳性药对照组所有动物在实验前禁食12h，饮水不限按各组剂量小鼠im给药，0.2ml/10g体重60min后给每只小鼠ip0.6％醋酸，每只0.2ml然后观察小鼠的扭体反应，以腹部收缩、伸展后肢或臀部抬高为扭体反应阳性注射醋酸后5min开始记录20min内小鼠扭体的次数以完全抑制醋酸引起的扭体反应为镇痛指标，参照实验药理学方法(1)用Bliss法统计实验药物完全抑制扭体的半数有效量(ED50)3.2结果 痛安注射液组的扭体抑制率分别是100％、90％、80％、45％、15％，镇痛ED50及其95％可信限分别为1.12(0.82～1.45)g生药/kg，见表3表3 痛安注射液给药小鼠醋酸扭体反应结果(n＝20)组别完全抑制扭体动物数 镇痛百分率(％)空白对照组 0 0痛安组9.740(g生药/kg) 201003.896 18901.948 16800.974 9 450.487 3 15阳性对照组 19954.大鼠甩尾法镇痛实验4.1方法 取Wistar大鼠，以55±1℃恒温水浴为热致痛源，把大鼠固定后将其尾尖部以上5cm放入热水中，记录大鼠尾部入水到缩离水面的时间，3min后再测一次，挑选缩尾反应时间在3-10s以内的大鼠70只，雌雄各半，随机分为7组，即空白对照组，痛安注射液5个剂量组，阳性对照组，每组10只大鼠按各组剂量给大鼠im给药，0.2ml/100g体重于给药后60min再次测定大鼠的甩尾时间，以给药后甩尾反应时间比给药前反应时间延长1倍为镇痛有效，达不到的均属无镇痛效应用Bliss法计算镇痛半数有效量(ED50)，测出ED50后，用2倍ED50量的痛安注射液im给药，于给药后10、20、30、45、60、90、120、150、180、240、300、360、420、480分钟测定大鼠甩尾反应时间镇痛效应不明显时结束实验，记录各点镇痛有效百分率4.2结果 结果表明，空白对照组个别大鼠在给药后偶有出现缩尾反应延长现象痛安注射液组出现的镇痛有效数随剂量的加大而增多(表4-1)；ED50、95％可信限为1.32g生药/kg(0.85～2.19g生药/kg)表4-1 痛安注射液大鼠甩尾试验镇痛结果(n＝10)组别 镇痛动物数镇痛百分率(％)空白对照组 1 10痛安9.740(g生药/kg) 101003.896 5 501.948 4 400.974 1 100.487 1 10阳性对照组10100 痛安注射液剂量为2倍ED50(即2.64g生药/kg)的时效曲线见表4-2，实验表明痛安注射液比哌替啶起效慢，作用强度与哌替啶相当，但维持时间较长im后20min起效，60min镇痛有效率达80％以上，4小时后逐渐下降，7小时后降至30％以下哌替啶组则在15min起效，30-60min达最大效果表4-2痛安注射液对大鼠甩尾试验不同时间的镇痛有效数(n＝10)时间(分)10 20 30 4560 90 120 150 180 240 300 360 420 480痛安组 2356 8999886532哌替啶组5791010 986531100空白对照0001 01000101005.痛安注射液对大鼠三叉神经痛的作用5.1方法 大鼠70只，雌雄均可，随机分为7组，每组10只，按各组剂量给大鼠im给药，0.2ml/100g体重给药后60min，乙醚麻醉，腹位固定，头颈部剪毛，切开皮肤，分离肌肉，暴露枕骨及第一颈椎间的硬脑膜，以微量进样器取新配制的青霉素G钾3μl，在大鼠的脑闩左下1～2mm，第一颈椎棘突左上方约1mm处，相当于三叉神经脊束核尾侧部缓慢注入，缝合切口，置笼内观察以大鼠尖叫、甩头及左后肢快速抓同侧面部的次数之和为总发作次数以注药完毕到出现第一次反应的时间为潜伏期，持续三分钟实验终止；三分钟内无此反应为自发反应阴性，有此反应为自发反应阳性5.2结果 给药60min后，空白对照组自发反应无明显变化痛安注射液组大鼠的自发反应随剂量的增大而逐渐减少ED50、95％可信限为1.37g生药/kg(0.89～2.29g生药/kg)，见表5表5痛安注射液对大鼠三叉神经痛的作用(n＝10)组别 自发反应阴性动物数 镇痛百分率(％)空白对照组 0 0痛安组4.870(g生药/kg) 9 901.9486 600.9744 400.4872 200.2440 0阳性对照组 9 90 结论 经小鼠醋酸扭体法、热板法、电刺激法镇痛实验和大鼠甩尾法镇痛实验及对大鼠三叉神经痛的镇痛作用，结果表明痛安注射液有明显的镇痛作用，其作用特点是(2)im给药起效较快，20min起效，维持时间较长，60min镇痛有效率达80％以上，2-4小时达作用高峰，4小时后逐渐下降，7小时后降至30％以下(2)在本实验所用剂量范围内，痛安注射液的镇痛作用随剂量加大而加强，高剂量组给药后，60-120min与阳性药对比，无明显差别，其作用强度与阳性对照药相近