专利名称：血糖值推定装置的制作方法将近红外光照射到生物体组织，对在生物体组织内扩散反射的光或透过光进行测定，根据得到的信号、光谱进行生物体组织中的生物体成分、性状的定性、定量分析，由于能够非侵入性、无试剂且当场立刻得到生物体内的各种信息，所以在医疗领域的众多的用途中被关注，已经广泛地利用于血液中氧浓度的测定。而且，关于这样的利用近红外分光法的生物体成分浓度测定在血糖值推定中的应用，出于糖尿病患者的血糖值管理这一点，一直以来需求较高，而且，近年来验证了在加强医疗病房(I⑶)中将血糖值控制在适当的范围内则有利于医疗效果的提高，所以期待在该方面的应用。在此，以日本特开2006-87913号公报等为首的很多的文献中提出了根据从生物体组织得到的近红外光谱来测定血糖值的手法。图2表示上述公报中公开的非侵入式的光学式血糖值推定装置，从卤素灯1发出的近红外光经由遮热板2、针孔3、透镜4、光纤束5射入到生物体组织6。光纤束5具备测定用光纤7和参考用光纤8，测定用光纤7的前端与测定用探针9连接，参考用光纤8的前端连接于与基准板18对置的参考用探针10。并且，测定探针9以及参考探针10经由光纤分别与测定侧射出体11、参考侧射出体12连接。如图2(b)所示，测定探针9和参考探针10在其端面由配置于圆周上的多根发光光纤20和配置于中心的1根受光光纤19构成，发光光纤20和受光光纤19的中心间的距离L例如设定为0. 65mm。使测定探针9的前端面以规定压力与人体的前臂部等的生物体组织6的表面接触而进行近红外光谱测定时，从光源1射入到光纤束5的近红外光传递到测定用光纤7内，从测定用探针9的前端由配置于同心圆周上的多根发光光纤20照射到生物体组织6的表面。照射到生物体组织6的该测定光，在生物体组织内扩散反射后，扩散反射光的一部分在配置于测定探针9的前端的受光光纤19上受光。接受的光经由该受光光纤19，从测定侧射出体11射出，通过透镜13入射到衍射光栅14，分光之后，在受光元件15上被检测， 来自受光元件15的光信号在A/D转换器16中进行AD转换之后，输入到计算机等的演算装置17，在演算装置中解析得到的光谱数据，从而算出血糖值。图中22为快门。参考测定是对在陶瓷板等基准板18上反射的光进行测定，将其作为基准光来处理。即，从光源1入射到光纤束5的近红外光通过参考用光纤8，从参考用探针10的前端照射到基准板18的表面。照射到基准板18的光的反射光经由配置于参考用探针10的前端的受光光纤19从参考侧射出体12射出。在上述的测定侧射出体11和透镜13之间、以及在该参考侧射出体12和透镜13之间分别配置有快门22，通过快门22的开闭而使来自测定侧射出体11的光和来自参考侧射出体12的光中的任一方选择性地通过。此处，将发光光纤20和受光光纤19的中心间距离L设定为上述值是为了选择性地测定从表面开始具有表皮、真皮、皮下组织的层状构造的皮肤组织中的真皮部分的光谱。然而，在血糖值的定量之际，由于作为对象的生物体组织中的葡萄糖浓度信号非常小，所以因从测定的光谱演算的血糖值的校准模型(校准线)的优劣对定量精度有较大影响。从选择适当的校准模型这方面考虑，日本专利第3931638号公报中提出了从近红外光谱形状推定皮肤厚度，根据皮肤组织的推定皮肤厚度，从预先准备的多个校准模型中选择用于定量的校准模型。另外，若想制作推定精度高的校准模型，需要多个数据，而在上述日本特开 2006-87913号公报等中已公开对于该点的模拟的有用性，另外，在该公报中公开了求出通过模拟来求得的吸光度光谱与基准吸光度光谱之间的差分、即差分吸光度光谱，将来自所测定的受检者的吸光度光谱与该差分吸光度光谱合成求得合成吸光度光谱，通过多变量解析该合成吸光度光谱，从而制作校准模型的方法。专利文献专利文献1 日本特开2006-87913号公报专利文献2 日本特开2004-138454号公报专利文献3 日本专利第3931638号公报非专利文献非专禾 Ij 文献 1:T. L.Troy and S. N. Thennadi 1, J. Biomedical Optics,6, 167(2001)2 :C. R. Simpson, M. Kohl, M. Essenpreis, M. Cope, Phys. Med. Biol.， 43,2465(1998)
一般的近红外分光法中，在制作校准模型之际，收集富于变化的多个光谱，由这些光谱制作校准模型，则对稳定的定量是有效的。但是，该想法在定量目标对象成分在确保充足的SN比的情况下才成立，但进行生物体成分、尤其是血糖值这样的微量成分的定量时， 与能应付任何干扰的校准模型相比，使用仅能应付进行测定期间内所产生的干扰的校准模型，则更为现实且能够得到精度良好的结果。另外，在使用这样的校准模型时，对于进行精度良好的测定方面而言重要的是如何预测进行测定期间内产生的干扰、按照怎样的标准选择适用的校准模型等。并且，利用数值模拟合成光谱而制作校准模型时，对于测定精度的提高这方面而言，将什么样的干扰如何设定也很重要。若想进行高精度的测定，需要将测定期间内所产生的干扰组入模拟中而合成光谱。另外，在干扰设定中，当然优选其设定单纯且简单。本发明是着眼于这样的问题点而进行的，其课题在于提供一种能够进行作为微量成分的血糖值的推定、尤其是在经时地监控时能够进行精度极高的推定的血糖值推定装置。本发明的特征在于，是从经时地测定而得的生物体的光学光谱和校准模型，以非侵入的方式经时地演算血糖值的血糖值推定装置，具备从多个校准模型或校准模型制作用的多个数据组制作校准模型的校准模型制作机构，以如下方式构成测定受检者的生物体光谱而设定基准光谱；求出在上述基准光谱测定时间以外的时间测定的测定光谱与上述基准光谱之差、即示差谱；根据上述示差谱的变化变更用于上述演算的校准模型。是根据示差谱的变化变更用于血糖值的演算的校准模型。此时，从进行正确的血糖值推定方面考虑，优选在测定期间内多次进行根据上述示差谱的变化的校准模型的变更。另外，优选在一定时间之后，变更根据上述示差谱的变化进行的上述校准模型选择中使用的基准光谱。也可以在测定期间内多次进行变更校准模型之际，分别以进行变更以前所使用的校准模型和新采用的校准模型来演算推定值，以使所得的2个推定值变一致的方式进行偏差校正后，进行之后的血糖值推定。演算中使用的校准模型的变更可以根据上述示差谱中的水的峰(1450nm前后)的生长而进行，或根据脂肪峰(1730nm前后)的生长而进行。另外，也可以根据上述示差谱中的水峰的生长和脂肪峰的生长而进行演算中使用的校准模型的变更。多个校准模型或校准模型制作用的多个数据组是以将水的光学常量变化和脂肪的光学常量变化的至少一方作为干扰组入的数值模拟来制作时，能够进行正确的血糖值推定。与水峰生长对应的校准模型、或与水峰生长对应的校准模型制作用数据组优选为模拟皮肤组织的光传播而得的，并且是以作为干扰成分给予的光学常量变化至少对表皮组织赋予水分含量变化的数值模拟而来制作，或模拟皮肤组织的光传播而得的，并且是以作为干扰成分给予的光学常量变化至少对皮下组织赋予脂肪浓度变化的数值模拟来制作，或模拟皮肤组织的光传播而得的，并且是以作为干扰成分给予的光学常量变化至少对表皮组织赋予散射特性变化的数值模拟而制作的。另外，优选血糖值推定装置还具备光源、测定探针和演算装置。光源以释放出光的方式构成。测定探针以接受上述光的方式构成。测定探针以将接受的光照射到生物体的方式构成，由此照射到生物体的上述光被生物体散射反射，从而产生扩散反射光。测定探针以接受上述扩散反射光的方式构成。演算装置以读取上述扩散反射光中含有的生物体的光学光谱的方式构成。演算装置具有上述校准模型制作机构。另外，优选演算装置具有测定机构和血糖值推定机构。测定机构以读取上述扩散反射光中含有的生物体的光学光谱的方式构成。血糖值推定机构以如下方式构成从利用测定机构经时地测定而得的生物体的光学光谱和校准模型，以非侵入的方式经时地演算血糖值。优选校准模型制作机构具有基准光谱设定机构、测定光谱设定机构、示差谱算出机构及校准模型变更机构。基准光谱设定机构以测定受检者的生物体光谱而设定基准光谱的方式构成。测定光谱设定机构以如下方式构成将在上述基准光谱测定时间以外的时间测定的生物体光谱作为测定光谱进行设定。示差谱算出机构以如下方式构成将上述测定光谱与上述基准光谱之差作为示差谱而求出。校准模型变更机构以如下方式构成根据上述示差谱的变化而变更上述演算中使用的校准模型。另外，测定光谱设定机构优选具有将现在的测定光谱作为第1测定光谱进行设定的构成。而且，测定光谱设定机构以如下方式构成将上次的测定光谱作为第2测定光谱进行设定。示差谱算出机构以如下方式构成将第1测定光谱与基准光谱之差作为第1示差谱而算出。示差谱算出机构以如下方式构成将第2测定光谱与基准光谱之差作为第2示差谱而算出。示差谱算出机构以如下方式构成将上述第1示差谱与上述第2示差谱之间的差作为示差谱的变化而算出。校准模型变更机构以如下方式构成根据上述示差谱的变化而变更上述演算中使用的校准模型。另外，也优选以下这种构成。即，上述测定光谱设定机构以如下方式构成将现在的测定光谱作为第1测定光谱进行设定。测定光谱设定机构以如下方式构成将现在的测定光谱之前的一次中的测定光谱作为第2测定光谱进行设定。基准光谱设定机构以如下方式构成从设定基准光谱开始每经过第1规定的时间，就再次测定受检者的生物体光谱而设定基准光谱。基准光谱测定机构以如下方式构成将在上述测定光谱设定机构测定第1 测定光谱时的第2规定的时间前进行测定的基准光谱作为第1基准光谱设定。基准光谱测定机构以如下方式构成将在第1基准光谱之前的一次中设定的基准光谱作为第2基准光谱进行设定。示差谱算出机构以如下方式构成将第1测定光谱与第1基准光谱之差作为第1示差谱算出。示差谱算出机构以如下方式构成将第2测定光谱与第2基准光谱之差作为第2示差谱算出。示差谱算出机构以如下方式构成将上述第1示差谱与上述第2示差谱之间的差作为示差谱的变化算出。校准模型变更机构以如下方式构成根据上述示差谱的变化而变更上述演算中使用的校准模型。而且，第1基准光谱优选满足以下的(1)及( 的两个条件。(1)第1基准光谱是在测定上述第1测定光谱之前测定的基准光谱。( 第1基准光谱是在测定第1测定光谱之前测定的基准光谱中的最新的基准光谱。血糖值推定机构优选以如下方式构成在上述示差谱算出机构未算出示差谱时， 从预先规定的校准模型和测定机构经时地测定而得的生物体的光学光谱，以非侵入的方式经时地演算血糖值。上述校准模型变更机构优选以如下方式构成在上述示差谱算出机构未算出示差谱之差时，从上述多个校准模型或上述校准模型制作用的多个数据组制作规定的校准模型。与此相伴，血糖值推定机构以如下方式构成在上述示差谱算出机构未算出示差谱时， 从上述预先规定的校准模型和测定机构经时地测定而得的生物体的光学光谱，以非侵入的方式经时地演算血糖值。在本发明中，根据示差谱的变化而变更用于推定血糖值的演算中使用的校准模型，由于能够在适当的时期更换为适当的校准模型，所以能够提高血糖值的测定精度，尤其是在经时地监控血糖值时非常适合。图1是表示本发明的实施方式的一个例子中的动作的流程图。图2是本发明的血糖值推定装置的概略图。图3是本发明中的模拟所使用的发光·受光系的模型的概略图。图4是本发明的模拟所使用的各皮肤组织的吸光系数的说明图。
图5是本发明的模拟所使用的各皮肤组织的散射系数的说明图。图6的(a) (h)是表示实施例中的示差谱的经时变化的说明图。图7是将同上的实施例中的推定血糖值和实测血糖值进行比较的说明图。图8的(a) (h)是表示其他的实施例中的示差谱经时变化的说明图。图9是将同上的实施例中的推定血糖值和实测血糖值进行比较的说明图。图10是将比较例中的推定血糖值和实测血糖值进行比较的说明图。图11是演算电路的框图。

示差谱算出机构133算出基准光谱与测定光谱之差、即示差谱。而且，示差谱算出机构133具有经时地演算示差谱的构成。而且，示差谱算出机构133将示差谱彼此之差作为示差谱的变化演算。校准模型变更机构134，根据示差谱的变化而变更演算中使用的校准模型。血糖值推定机构110使用在测定机构100中测定的生物体的光学光谱和利用校准模型变更机构134进行变更的校准模型来推定血糖值。显示机构120显示血糖值推定机构110推定的血糖值。这样，校准模型制作机构130，测定受检者的生物体光谱作为基准光谱设定，求得在基准光谱测定时间以外的时间测定的测定光谱和上述光谱之差、即示差谱，根据示差谱的变化而变更演算中使用的校准模型。而且，演算装置17根据校准模型和生物体的光学光谱推定血糖值。演算装置17 将推定的血糖值显示在演算装置17的显示装置等上。这样的血糖值推定装置进行如下所述的动作。首先，光源发光，光通过针孔3，射入透镜4。射入透镜4的光从光纤束5的第1端射入光纤束5的内部。射入光纤束5的内部的光通过测定用光纤7和参考用光纤8。通过测定用光纤7的光经由测定探针9照射到人体。照射到人体的光在人体的内部被扩散反射，由此产生扩散反射光。测定探针9接受扩散反射光。测定探针9接受的扩散反射光经由光纤被送至测定侧射出体11。从测定侧射出体11放出的光经由透镜22以及衍射光栅14，照射到受光元件15。接受光的受光元件15 产生与扩散反射光对应的电信号，接着将电信号送至A/D转换器16。A/D转换器16对与扩散反射光对应的电信号进行AD转换，制成第1信号。第1信号从A/D转换器16送至演算装置17的测定机构100、基准光谱设定机构131、测定光谱设定机构132。测定机构100最初接受第1信号时，测定机构100从第1信号读取生物体的光学光谱。测定机构100将生物体的光学光谱送至血糖值推定机构110。血糖值推定机构110 根据光学光谱和校准模型，以非侵入的方式演算血糖值。此外，血糖值推定机构110接受光学光谱时，示差谱算出机构133还未演算出示差谱。因此，校准模型变更机构134无法根据示差谱之差变更校准模型。因此，血糖值推定机构110根据第1光学光谱、及基于预先规定的示差谱数据组135而制作的初始校准模型来推定血糖值。进而，利用血糖值推定机构110 推定的血糖值在显示机构120中显示。另外，测定机构100从第1信号中读取光学光谱时，基准光谱设定机构131也从第 1信号中读取光学光谱。而且，基准光谱设定机构131将光学光谱作为基准光谱设定。而且，测定机构100每5分钟从第1信号中读取生物体的光学光谱。而且，血糖值推定机构110根据每5分钟读取的光学光谱、及基于预先规定的示差谱数据组135而制作的校准模型，每5分钟进行血糖值的推定。即，血糖值推定机构110根据每5分钟测定的生物体的光学光谱、及基于预先规定的示差谱数据组135而制作的初始校准模型，以非侵入的方式经时地推定血糖值。接着，自基准光谱设定机构131设定基准光谱开始经过30分钟时，测定光谱设定机构132将自基准光谱设定机构131设定基准光谱开始30分钟后、测定光谱设定机构132 所测定的生物体的光学光谱，作为第2测定光谱进行设定。接着，自基准光谱设定机构131设定基准光谱开始经过60分钟时，测定光谱设定机构132将自基准光谱设定机构131设定基准光谱开始60分钟后、测定光谱设定机构132 所测定的生物体的光学光谱，作为第1测定光谱进行设定。因此，第2测定光谱相当于在第1测定光谱之前的一次中测定的测定光谱。示差谱算出机构133算出第2测定光谱与基准光谱之差，由此算出第2示差谱。另夕卜，示差谱算出机构133算出第1测定光谱与基准光谱之差，由此算出第1示差谱。接着， 示差谱算出机构133算出第1示差谱与第2示差谱之差。示差谱算出机构133将第1示差谱与第2示差谱之差作为示差谱的变化算出。校准模型变更机构134从多个示差谱数据组135中选择与示差谱的变化对应的示差谱数据组135。而且，校准模型变更机构134根据选择的示差谱数据组135，制作校准模型。利用校准模型变更机构134制作的最新的校准模型从校准模型变更机构134送至血糖值推定机构110。血糖值推定机构110从校准模型变更机构134接受最新的校准模型时，血糖值推定机构Iio将初始校准模型变更为最新的校准模型。而且，血糖值推定机构110基于每5 分钟测定的生物体的光学光谱和最新的校准模型，以非侵入的方式经时地推定血糖值。经时地推定的血糖值经时地显示在显示机构120上。而且，上述的各动作连续地进行。即，校准模型每30分钟作为反映最新的干扰的校准模型进行变更。另外，生物体的光学光谱每5分钟就进行测定。而且，血糖值推定机构 110基于最新的校准模型、及每5分钟测定的生物体的光学光谱，推定血糖值。应予说明，测定光谱设定机构132从基准光谱设定机构131设定基准光谱开始每 30分钟重新设定测定光谱。然而，重新设定测定光谱的间隔不限于每30分钟。例如，也可以是1分钟 100分钟为止的任意的间隔。另外，测定机构100每5分钟就测定生物体的光学光谱。然而，测定机构100测定光学光谱的间隔不限于每5分钟。例如，也可以是1分钟 100分钟为止的任意的间隔。另外，光源发光时，光通过针孔3，射入透镜4。射入透镜4的光从光纤束5的第1 端射入光纤束5的内部。射入光纤束5的内部的光通过测定用光纤7和参考用光纤8。通过参考用光纤8的光经由参考用探针10，照射到基准板18。照射到基准板18的光被基准板18反射，由此产生反射光。参考用探针10接受反射光。参考用探针10接受的反射光经由光纤送至测定侧射出体12。从测定侧射出体12放出的光经由透镜13以及衍射光栅14， 照射到受光元件15。接受光的受光元件15生成与反射光对应的电信号，接着，将电信号送至A/D转换器16。A/D转换器16通过对与反射光对应的电信号进行AD变换而制作第2信号。演算装置17根据第1信号所含的生物体的光学光谱、校准模型、及与第1信号所含的生物体的光学光谱对应的第2信号所含的光学光谱，以非侵入的方式经时地更正确地演算血糖值。基于实施方式的一个例子详述本发明，则本发明以皮肤组织作为对象进行近红外光谱测定，从而推定血糖值，但生物体的皮肤组织大致由表皮、真皮、皮下组织的3层的组织构成，表皮组织是含有角质层的组织，组织内毛细血管几乎不发达。另外，皮下组织主要由脂肪组织构成。因此认为这两个组织内所含的水溶性的生物体成分浓度、特别是葡萄糖浓度，与血液中的葡萄糖浓度(血糖值)的相关性较低。另一方面认为，由于真皮组织的毛细血管发达且水溶性高的生物体成分浓度、特别是葡萄糖在组织内具有高浸透性，所以组织内生物体成分浓度、特别是葡萄糖浓度与间质液(ISF=Interstitial Fluid)相同地随着血糖值而变化。因此，本发明中为了进行以真皮组织为目标的光谱测定，使用与如图2所示的装置相同的构成、特别是波长为1300nm 2500nm的近红外光，并且，使发光部和受光部中心间的距离L设定为0. 65mm的近红外光谱测定探针与皮肤接触，从而进行近红外光谱测定。另外，本发明中需要多个校准模型(或校准模型制作用的多个数据组)，该校准模型的制作中使用数值模拟是有效的。近红外光谱形状的差异因角质水分含量、表皮组织的肌理的细腻度、皮肤组织的厚度等的皮肤性状特性的不同而产生，但是使用数值模拟合成光谱时，上述的皮肤性状特性能够作为含有表皮、真皮、皮下组织的皮肤组织的光学的吸收系数、散射系数、各向异性散射参数这样的光学特性值表示。作为模拟光谱的演算手法，可以使用利用了蒙特卡罗方法、随机行走法等的概率统计的手法的模拟或由光扩散方程式演算近红外光谱的手法。以蒙特卡罗方法为例子，介质中(生物体组织)的近红外光的传播能以基于吸收和散射的概率分布的函数进行模拟，在实际的演算中，将光作为多个光束，将各个光束的传播路径基于介质的光学特性进行追踪，从而能够再现规定的受发光条件下的近红外光谱。作为进行皮肤组织的近红外光谱的模拟的顺序，决定作为测定对象的皮肤组织的构造、吸收系数、散射系数、折射率、各向异性散射参数的光学特性值、及进行演算的光子数，通过计算机进行演算。进行皮肤组织的模拟时，皮肤构造由表皮组织、真皮组织以及皮下组织层构成，所以只要作为包含皮下组织层以下的层的层状构造，简化地进行模型化即可，只要决定各层的厚度、吸收系数、散射系数、各向异性散射参数，就能对受检者的皮肤组织的近红外光谱的再现进行数值模拟。光子数通常可以使用数十万至数百万左右的数值。以下示出基于蒙特卡罗方法的数值模拟的例子。用于该模拟的发光 受光系的模型如图3所示，将发光用光纤设为外半径L2 = 0. 7375mm、内半径L3 = 0. 5625mm的环状，将受光用光纤设为外径L4 = 0. 175mm的圆形、受发光间隔L = O. 65mm，模拟图2所示的探针的构造。数值模拟中，用于实验的光纤的NA(Numerical Aperture)为0.2，所以仅检测到达检测用光纤的光子中的、最终的角度为11.5°以下的光子。另外，输入光子数为100万个。蒙特卡罗方法中使用的皮肤构造由表皮组织(0. Imm)、真皮组织(0. 9mm)以及皮下组织层O. Omm)构成，将皮下组织层以下的层设为完全吸收体。图4以及图5示出用于模拟的各皮肤组织的光学特性值。图4中，真皮组织的吸收系数是重叠了水分60%和蛋白质15%。另外，将表皮组织的吸收系数设为水20%，皮下组织层的吸收系数使用胆固醇的吸收系数。图5的真皮组织以及皮下组织层的散射系数参考Troy等及Simpson等的文献(非专利文献1、2)，表皮层和真皮层的散射系数设为相同， 各组织的各向异性散射参数设为0. 9，折射率设为1. 37，波长恒定。以下，按照实施例说明本发明。实施例1用于定量的近红外光为1430nm 1850nm的波长范围，实验是在受检者的左臂前臂部分安装测定探针，在座位安静状态下进行2次糖负荷，从而使血糖值发生变化。糖负荷使用液体状的营养辅助食品(CalorieMate (商品名大冢食品)。实测血糖值使用简易血糖计(Diasensor，ARKRAY)，利用穿刺指尖而得到的血液进行测定。本实施例中，如图1的流程图所示，将从受检者得到的实测光谱设定为基准光谱。 实验开始时使用的校准模型是将在基准光谱加示差谱数据组而制作的光谱数据组进行多变量解析而得到的。示差谱数据组是利用预先数值模拟而给予血糖值变动以及干扰变动而合成的，根据组入的干扰的种类准备了多个。在实验开始时由于不具有判断干扰状态的示差谱，所以从预先制作的多个示差谱数据组中使用作为干扰向表皮层给予水分含量变化的示差谱数据组。在该示差谱数据组中，将真皮组织中的血糖值、水分含量、蛋白质浓度、脂质浓度的变化作为其他的干扰因素组入，假设伴随这些的浓度变化的吸光度变化和伴随其浓度变化的体积分率的变化转换为水的情况，使吸光系数、散射系数发生变化。另外，关于温度变化，作为水的峰值的迁移给予。另外，关于散射系数和各向异性散射参数，独立地进行变化。此外，干扰的给予的方法不限于上述的内容。另外，将进行模拟的皮肤组织简化模型化为其构造是表皮组织(0. Imm)、真皮组织 (0.9mm)、皮下组织层O. 0mm)、其下层为完全吸收体。皮肤厚度为常量，但当然也可以将皮肤厚度代入参数按相同的操作算出回归模型。校准模型的制作是以在示差谱数据组上加基准光谱而制作的光谱数据组为基础， 将血糖值作为响应变量，将模拟光谱作为解释变量的多变量解析而进行的。在多变量解析中可以使用多重回归分析、PLS回归分析、主成分回归分析、神经网络等，但在本实施例中使用PLS回归分析。利用近红外光的血糖值的推定是通过将每5分钟测定的实测光谱的各波长的吸光度代入得到的校准模型而进行的。使用的校准模型的判断是通过每30分钟收集实测光谱和基准光谱的示差谱，判断光谱变化而进行的。将本实施例中的示差谱的经时变化示于图6。在本实施例中每30分钟进行使用的校准模型的判断，但不限于该时间间隔，必要时可以适当地进行或每隔一定时间就进行。另外，本实施例中，以脂肪的吸收峰值波长(1730nm)为基础进行判断校准模型的选择。判断是基于1730nm的差分吸光度是否超过0.002这样的简化进行。从图6中可知， 由于到第3次(参照图6(c))的判断为止脂肪峰值生长没有满足上述判断基准，所以依旧使用实验开始时使用的校准模型，即根据作为干扰向表皮层给予水分含量变化的示差谱数据组而制作的校准模型，进行血糖值的推定。第4次(参照图6(d))的判断之后，由于脂肪峰值生长超过基准，所以从预先准备的差分数据组中使用作为干扰使表皮层的各向异性散射参数(G因子)变化的差分数据组。 在该示差谱数据组中组入的其他的干扰因素与作为上述的干扰向表皮层给予水分含量变化的示差谱数据组相同。如果作为干扰使表皮层的各向异性散射参数(G因子)变化，则光到达皮肤组织内部的状态发生变化，作为结果使存在于皮下组织的脂肪的影响发生变化。校准模型的制作是与实验开始时同样地通过以在示差谱数据组上加基准光谱而制作的光谱数据组为基础，将血糖值作为响应变量、将模拟光谱作为解释变量的多变量解析而进行的。本实施例中预先准备的示差谱数据组为上述的2组，利用脂肪吸收峰值波长 (1730nm)的差分吸光度进行用于血糖值推定的校准模型的判断。而且，在进行第4次的判断的时间点上，利用这以前使用的校准模型和新制作的校准模型分别测定血糖值，以使所得到的2个测定血糖值变一致的方式进行偏差校正后， 使用新制作的校准模型进行之后的血糖值推定。将利用上述的手法进行推定的血糖值42和通过采血实测的血糖值41的比较示于图7。图中Sl表示基准光谱测定时间。实测血糖值41和测定血糖值42的相关系数为 0. 81，在从实测血糖值41的误差士20%以内，测定血糖值42存在的比例为92. 3%。作为比较例，使用与实施例1相同的实验数据，不判断光谱变化，利用单一的校准模型来推定血糖值。使用的校准模型是使用不向光谱表皮组织给予干扰，仅使真皮层的血糖值、水分含量、蛋白质浓度、脂质浓度变化、和温度变化、散射系数及各向异性散射参数， 与上述实施例1相同地发生变化的示差谱数据组而制作的。校准模型制作顺序也与实施例相同。图10示出了此时的推定血糖值42和基于采血的实测血糖值41的比较。应予说明， 本比较例中未能如同实施例1那样从实验开始时就稳定地测定血糖值，所以将实验开始后 35分钟后的实测光谱作为基准光谱进行血糖值推定。本比较例中的实测血糖值41和测定血糖值42的相关系数为0. 36，在从实测血糖值41的误差士 20 %以内，测定血糖值42存在的比例为70.6%。实施例2本实施例的血糖值推定的顺序与实施例1相同，但不直接使用脂肪吸收峰值波长(1730歷)的差分吸光度，将基准波长设定为1650nm(在1430nm至1850nm的波长范围吸光度成为最小的波长)，使用基准波长与吸收峰值波长的差分吸光度之差进行用于血糖值推定的校准模型的变更的判断。吸光度光谱的经时变化有时也不能忽略基线的变化，这样的情况下，本实施例这样将基准波长和吸收峰值波长的差分吸光度之差作为判断基准实现正确的判断。其结果，血糖值推定的结果成为与实施例1相同。基准波长的设定不限于 1650nm，只要选定适合捕捉光谱变化的特征的波长即可。实施例3本实施例的血糖值推定的顺序与实施例1相同。不同点是使用水吸收峰值波长 (1450nm)和脂肪吸收峰值波长(1730nm) 2个波长来判断校准模型的变更需要与否而进行校准模型的选择。这里的判断是对水吸收峰值波长的差分吸光度和脂肪吸收峰值波长的差分吸光度的大小进行比较，如果水吸收峰值波长大，则选择从作为干扰向表皮层给予水分含量变化的示差谱数据组中制作的校准模型，如果脂肪吸收峰值波长大，则选择从作为干扰使表皮层的各向异性散射参数(G因子)发生变化的差分数据组中制作的校准模型这样简化模式进行。血糖值推定的结果，从结果上看与实施例1相同。实施例4本实施例的血糖值推定的顺序与实施例1相同。但是，代替作为干扰使表皮层的各向异性散射参数(G因子)发生变化的差分数据组，使用了作为干扰向皮下组织给予脂肪浓度变化的差分数据组。校准模型选择的判断与实施例1相同，所以脂肪吸收峰值波长的差分吸光度超过0. 002时，将使用本实施例中的差分数据组。血糖值推定的结果，在结果上
1与实施例1几乎相同。实施例5本实施例的血糖值推定的顺序与实施例1相同。不同点是每30分钟变更基准光谱，通过相对于基准光谱的30分钟后的实测光谱的示差谱形状进行校准模型的变更的判断。将本实施例中的示差谱的经时变化示于图8。基准光谱的重新变更是每30分钟就进行，但不限于该时间间隔，只要在必要时适当地进行，则无需每隔一定时间就进行。本实施例中准备的差分数据组有如下两种作为干扰向表皮层给予水分含量变化的示差谱数据组、和作为干扰使表皮层的各向异性散射参数(G因子)发生变化的差分数据组。如同实施例1，在实验开始时没有用于判断的示差谱，所以从预先制作的多个示差谱数据组中使用作为干扰向表皮层给予水分含量变化的示差谱数据组。另外，在本实施例中，校准模型的选择判断通过使用水的吸收峰值波长(1450nm) 而进行。该判断是以水的吸收峰值波长(1450nm)的差分吸光度与基准波长(1650nm)的差分吸光度之差是正还是负这样的简化模式进行。从图8中可知，到第二次的判断为止及第6次的判断是从水的吸收峰值波长的差分吸光度减去基准波长的差分吸光度的值为正数，所以仍然使用从作为干扰向表皮层给予水分含量变化的示差谱数据组制作的校准模型进行血糖值的测定。从第3次到第5次的判断及第7次以后的判断是从水的吸收峰值波长的差分吸光度减去基准波长的差分吸光度的值为负数，所以从预先准备的差分数据组中使用作为干扰使表皮层的各向异性散射参数 (G因子)发生变化的差分数据组进行血糖值的测定。每30分钟变更加于示差谱数据组的基准光谱，所以变成了每30分钟进行使用基于上述判断基准的示差谱的校准模型的制作。另外，在本实施例中，也在进行校准模型的制作的时间点上，利用这以前使用的校准模型和新制作的校准模型分别测定血糖值，以使所得的2个测定血糖值变一致的方式进行偏差校正后，使用新制作的校准模型进行之后的血糖值推定。将利用上述的手法进行推定的血糖值42和通过采血实测的血糖值41的比较示于图9。本实施例中的实测血糖值41和测定血糖值42的相关系数为0. 81，在从实测血糖值 41的误差士20%以内，测定血糖值42存在的比例为88. 5%。本发明如上述是以推定血糖值为目的，但这里示出的技术不限定于此，也可以应用在血糖值以外的生物体成分，例如尿酸值、胆固醇量、中性脂肪量、白蛋白量、球蛋白量、 氧饱和度、血红蛋白量、肌红蛋白量等的生理指标的推定。如以上所述，本发明的血糖值推定装置具有从经时地测定而得的生物体的光学光谱和校准模型，以非侵入的方式经时地演算血糖值的构成。血糖值推定装置具有校准模型制作机构。校准模型制作机构具有从多个校准模型或校准模型制作用的多个数据组制作校准模型的构成。上述校准模型制作机构具有测定受检者的生物体光谱而设定基准光谱的构成。上述校准模型制作机构具有求出在上述基准光谱测定时间以外的时间测定的测定光谱与上述基准光谱的之差、即示差谱的构成。上述校准模型制作机构具有根据上述示差谱的变化变更上述演算中使用的校准模型的构成。由此，得到能够以高精度进行作为微量成分的血糖值的推定的血糖值推定装置。更详细而言，在经时地监控作为微量成分的血糖值的推定时，能够进行极高精度的血糖值的推定。另外，血糖值推定装置在测定期间内多次进行根据上述示差谱的变化的校准模型的变更。由此，适当地选择与变化的干扰对应的校准模型。其结果，能够正确推定血糖值。另外，血糖值推定装置在一定时间以后变更用于根据示差谱的变化的上述校准模型选择的基准光谱。由此，基准光谱可随时更新。因此，校准模型使用随时更新的基准光谱而制作。其结果，能够正确推定血糖值。另外，血糖值推定装置在测定期间内多次进行校准模型变更之际，利用进行变更以前所使用的校准模型和新采用的校准模型分别演算测定值。接着，血糖值推定装置以使所得的2个测定值变一致的方式进行偏差校正。血糖值推定装置进行偏差校正之后，进行之后的血糖值推定。由此，能够正确推定血糖值。另外，血糖值推定装置进一步具备光源、测定探针、演算装置。光源具有发光的构成。测定探针具有接受上述光的构成。测定探针具有将接受的光照射到生物体的构成，由此照射到生物体的上述光被生物体散射反射，产生扩散反射光。测定探针具有接受上述扩散反射光的构成。演算装置具有读取上述扩散反射光中含有的生物体的光学光谱的构成。 演算装置具有上述校准模型制作机构。另外，上述演算装置具有测定机构、血糖值推定机构。测定机构具有读取上述扩散反射光中含有的生物体的光学光谱的构成。血糖值推定机构以如下方式构成从通过测定机构经时地测定而得的生物体的光学光谱和校准模型，以非侵入的方式经时地演算血糖值。另外，上述校准模型制作机构具有基准光谱设定机构、测定光谱设定机构、示差谱算出机构、及校准模型变更机构。基准光谱设定机构具有通过测定受检者的生物体光谱而设定基准光谱的构成。测定光谱设定机构具有将在上述基准光谱测定时间以外的时间测定的生物体光谱作为测定光谱进行设定的构成。示差谱算出机构具有将上述测定光谱与上述基准光谱之差作为示差谱而求出的构成。校准模型变更机构具有根据上述示差谱的变化变更上述演算中使用的校准模型的构成。上述测定光谱设定机构具有将现在的测定光谱作为第1测定光谱进行设定的构成。另外，测定光谱设定机构具有将现在的测定光谱之前的一次中的测定光谱作为第2测定光谱进行设定的构成。示差谱算出机构具有将第1测定光谱与基准光谱之差作为第1示差谱而演算的构成。示差谱算出机构具有将第2测定光谱与基准光谱之差作为第2示差谱而演算的构成。示差谱算出机构具有将上述第1示差谱与上述第2示差谱之间的差作为示差谱的变化而演算的构成。校准模型变更机构具有根据上述示差谱的变化变更上述演算中使用的校准模型的构成。由此，适当地选择与进行变化的干扰对应的校准模型。其结果是能够正确推定血糖值。另外，在实施例5中，每30分钟变更基准光谱，根据相对于基准光谱的30分后的实测光谱的示差谱形状进行校准模型的变更的判断。即，将在实测光谱的30分前测定的基准光谱作为第1基准光谱而使用。将在第1基准光谱的30分前测定的基准光谱作为第2 基准光谱而使用。S卩，如实施例5所示，测定光谱设定机构具有将现在的测定光谱作为第1测定光谱
16而设定的构成。测定光谱设定机构具有将现在的测定光谱之前的一次中的测定光谱作为第 2测定光谱而设定的构成。基准光谱设定机构具有从设定基准光谱开始每经过第1规定的时间，就再次测定受检者的生物体光谱而设定基准光谱的构成。基准光谱测定机构具有将在比上述测定光谱设定机构测定第1测定光谱时间早于第2规定的时间测定的基准光谱作为第1基准光谱而设定的构成。基准光谱测定机构具有将第1基准光谱之前的一次中设定的基准光谱作为第2基准光谱而设定的构成。示差谱算出机构将第1测定光谱与第1基准光谱之差作为第1示差谱而算出的构成。示差谱算出机构将第2测定光谱与第2基准光谱之差作为第2示差谱而算出。示差谱算出机构将上述第1示差谱与上述第2示差谱之间的差作为示差谱的变化而算出。校准模型变更机构具有根据上述示差谱的变化而变更上述演算中使用的校准模型的构成。由此，基准光谱以及测定光谱随时更新。因此，示差谱也随时更新，其结果是校准模型根据更新的示差谱的变化而制作。而且，血糖值推定装置根据更新的校准模型及生物体的光学光谱，以非侵入的方式经时地演算血糖值。因此，能够正确推定血糖值。另外，第1基准光谱优选是在测定上述第1测定光谱之前测定的基准光谱，并且是最新的基准光谱。另外，血糖值推定机构具有在上述示差谱算出机构未算出示差谱时，根据预先规定的校准模型、及测定机构经时地测定而得的生物体的光学光谱，以非侵入的方式经时地演算血糖值。此时，即使在示差谱算出机构未算出示差谱之差时，血糖值推定装置也能够推定血糖值。校准模型变更机构具有在上述示差谱算出机构未算出示差谱之差时，从上述多个校准模型或上述校准模型制作用的多个数据组制作规定的校准模型的构成。血糖值推定机构具有上述示差谱算出机构未算出示差谱时，根据上述预先规定的校准模型、及测定机构经时地测定而得的生物体的光学光谱，以非侵入的方式经时地演算血糖值的构成。此时，即使示差谱算出机构未算出示差谱之差时，血糖值推定装置也能够推定血糖值。另外，如实施例1所示，根据上述示差谱中的水峰值的生长进行演算中使用的校准模型的变更。换言之，演算中使用的校准模型的变更是基于被上述示差谱中的水吸收的光的峰值波长的变化而进行的。该被水吸收的光的峰值波长在实施例1中为1450nm。然而，该被水吸收的光的峰值波长不限于1450nm。具体而言，被水吸收的光的峰值波长在 1430nm 1480nm的范围即可。另外，如实施例2所示，根据上述示差谱中的脂肪峰值的生长而进行演算中使用的校准模型的变更。换言之，演算中使用的校准模型的变更是基于上述示差谱中的被脂肪吸收的光的峰值波长的变化而进行的。被该脂肪吸收的光的峰值波长在实施例2中为 1730nm。然而，被脂肪吸收的光的峰值波长不限于1730nm。具体而言，被脂肪吸收的光的峰值波长在1670nm 1780nm的范围即可。


本发明提供一种从经时地测定而得的生物体的光学光谱和校准模型，以非侵入的方式经时地演算血糖值的血糖值推定装置。具备从多个校准模型或者校准模型制作用的多个数据组制作校准模型的校准模型制作机构。以如下方式构成测定受检者的生物体光谱而设定基准光谱；求出在上述基准光谱测定时间以外的时间测定的测定光谱与上述基准光谱之差、即示差谱；根据上述示差谱的变化而变更上述演算中使用的校准模型。由此，能够进行血糖值的推定，尤其是在经时地监控时能够进行精度极高的推定。