治疗糖尿病的组合物和方法

J.R.塞夫茨克

2012年10月3日

2010年9月22日

2009年9月23日

拜奥基尔公司

A61P3/10GK102711800SQ201080053032

糖尿病 组合 治疗

1.一种通过刺激个体结肠中的L细胞分泌的胃肠激素的生成，治疗或预防受L细胞分泌的胃肠激素释放的减少或缺乏所影响的疾病或障碍的方法，其包括 a)自丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺选择使胃肠激素从L细胞分泌的药物，所配制的组合物在结肠靶向递送系统中或在直肠释放系统中释放； b)经结肠靶向递送系统给予所述个体充分刺激的药用组合物，足以使得自个体结肠中的L细胞释放足以实现所需效果的胃肠激素；和 c)给予所述个体以足以改善由步骤b)引起的强迫行为增加的足量单胺再摄取抑制剂2.根据权利要求I的方法，其中的药用组合物包含谷氨酰胺3.根据权利要求I的方法，其中的药用组合物包含丁酸4.根据权利要求I的方法，其中受肠降血糖素的释放影响的疾病或障碍是I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食欲控制、代谢综合征和多囊卵巢综合征中的一种或多种5.根据权利要求I的方法，其中的结肠靶向递送系统是基质递送系统中的基质6.根据要求5中的方法，其中的结肠靶向递送系统是包含亲脂相和两亲相的亲水的第一种基质的控释制剂，其中的亲脂相和两亲相共同处于第二种基质中，且所述第二种基质被充分分散于亲水的第一种基质中，其中的药用组合物至少部分地结合进两亲相中7.根据权利要求I的方法，其中经直肠给予刺激性组合物8.根据权利要求I的方法，其中的单胺再摄取抑制剂是安非他酮9.根据权利要求I的方法，其中单胺再摄取抑制剂经口服给予而肠降血糖素刺激性组合物经直肠给予10.根据权利要求I的方法，其中来自L-细胞的胃肠激素选自GLP-1、GLP-2、PYY和泌酸调节肽11.一种介导来自结肠中的L-细胞的胃肠激素释放的药用组合物，其包括 a)选自丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的经配制的组合物，以使其不在胃或上胃肠道中释放；和 b)单胺再摄取抑制剂12.根据权利要求11的组合物，其中的组合物被配制成结肠靶向递药系统13.根据权利要求11的组合物，其中的组合物为直肠给药而配制14.根据权利要求11的组合物，其中的药用组合物包含谷氨酰胺15.根据权利要求11的组合物，其中的药用组合物包含丁酸16.根据权利要求12的组合物，其中的结肠靶向递送系统是基质系统中的基质17.根据权利要求16的组合物，其中的结肠靶向递送系统是包含亲脂相和两亲相的亲水的第一种基质的控释制剂，其中的亲脂相和两亲相共同处于第二种基质中，所述第二种基质被充分分散于亲水的第一种基质中，其中的药用组合物至少部分地结合进两亲相18.根据权利要求11的组合物，其中介导来自L-细胞的胃肠激素的释放的组合物和单胺再摄取抑制剂被配制为经不同给药途径给药19.根据权利要求18的组合物，其中介导来自L-细胞的胃肠激素释放的组合物为直肠给药而配制，而单胺再摄取抑制剂为口服而配制20.根据权利要求11的组合物，其中的单胺再摄取抑制剂是安非他酮21.根据权利要求11的组合物，其中的胃肠激素选自GLP-I、GLP-2、PYY和泌酸调节 肽

本发明涉及治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三脂血症和肥胖症的新方法和组合方法具体说来，本发明涉及通过将与单胺再摄取抑制剂联合的特定的天然生成的化合物传递至下消化道，以预防治疗期间增加的成瘾行为的方式治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三脂血症和肥胖症相关领域的描述 减肥手术(bariatric surgery)的应用是受欢迎的并是治疗肥胖症非常有效的方法然而，已经报道这类手术后体重减轻的那些人常常表现出其它成瘾类型行为以替代饮食成瘾循环成瘾行为诸如酒精成瘾、药物成瘾、赌博瘾、性瘾等被报道此外,还报道某些人增加的饥饿渴望已经建立了这样的理论虽然克服食物摄取的生理学难题，但减肥手术并未能处理肥胖症中观察到的促成饮食增加的享乐奖励系统(hedonic reward system)因此，尽管手术克服非本质难题(peripheral problems)，但其造成消耗食物量和在生理学奖励刺激系统中要予以补偿的需要之间的差异糖尿病是越来越严重的世界性健康威胁，并被认为是发达国家和发展中国家的主要健康风险II型糖尿病占绝大部分涉及糖尿病的病例，并被视作美国的第七大主要死因看来，II型糖尿病发病的主要促成因素是超重仅在美国，就估计超过1760万人患有糖尿病，估计另外570万人不知道他们患有糖尿病此外，有约5700万美国人被认为处于糖尿病前期也把II型糖尿病称为非胰岛素依赖的糖尿病其通常表现为其本身不能适当地调节血糖水平这与特征在于在胰腺生成胰岛素方面有缺陷的I型糖尿病相反换句话说，II型糖尿病个体似乎患有胰岛素抵抗已经证实促进II型糖尿病发展的因素包括肥胖症、遗传背景、年龄、膳食和缺乏运动中的一种或多种II型通常称为“成年发病型”，不过由于 膳食是可能在几乎任何年龄发生的因素II型糖尿病可引起血和尿中的葡萄糖水平升高，这依次可引起饥饿、排尿、干渴和代谢问题如果该疾病不治疗，最常见的严重结果包括心脏病、肾病和失明目前采用几种治疗因为肥胖症往往是糖尿病的致病因子，食物和运动通常是前线防御治疗剂也用作第二道防御线，包括采用降低葡萄糖的血和尿水平的胰岛素或药物目前用于II型糖尿病的几种药物包括胰岛素促分泌剂、葡萄糖降低效应物(effectors) >GLP-1类似物、DPPIV抑制剂、过氧化物酶体增殖物(proIiferator)激活剂活化的受体-Y的激活剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂由于目前这些治疗具有与它们相关的几个问题，仍需要供选择的治疗方法以治疗II型糖尿病胃肠激素是一种类型的胃肠激素，其中，它在饮食后，甚至在血糖水平升高前，使自胰岛(islets of Langerhans)的0细胞释放的胰岛素的量增加它们以其最高水平自结肠中的L-细胞分泌它们还通过减轻胃排空减缓进入血流中的营养素的吸收速度，并可直接减少食物摄取它们还抑制胰高血糖素自胰岛的a细胞释放胰高血糖素如肽-I (GLP-I)，其常常被称为肠降血糖素，是经L细胞分泌的胃肠激素胰高 血糖素样肽-I(GLP-I)(肠降血糖素)已经被确认为如果刺激其分泌可能用来治疗糖尿病的一种组合物GLP-I是自肠内分泌L细胞分泌的肽并具有在过去二十年间在许多出版物中已经描述过的多种生理学作用最近，大量研究已经集中于GLP-I在治疗疾病和障碍诸如糖尿病、紧张状态、肥胖症、食欲控制和饱满感、阿尔茨海默病、炎症和中枢神经系统疾病方面的用途然而，由于难以给药和缺乏充分的体内稳定性，肽在临床治疗中的用途严重受限因此，已经认为能直接模拟GLP- I的效用或能增加GLP-I分泌的小分子是在治疗上述各种疾病或障碍，即糖尿病和肥胖症中增加肠降血糖素生成的治疗选择PYY是胃肠激素(肽YY)，它是经回肠和结肠中的细胞响应食物摄取而释放出的短(36个氨基酸)蛋白它降低人的食欲PYY发现于胃肠道尤其是回肠和结肠的粘膜中的L-细胞在食道、胃、十二指肠和空肠中也有少量(约1-10%)的PYYPYY在血液循环中的浓度餐后(食物摄取后)增加并因禁食而下降GLP-2 (胃肠激素)是与GLP-I —起自小肠和大肠中的肠内分泌细胞共同分泌的33个氨基酸肽其中，GLP-2刺激小肠和大肠的粘膜生长，抑制胃排空和胃酸分泌，减少肠渗透性和刺激肠血液流动泌酸调节肽(胃肠激素)是与GLP-I —起自L-细胞共同分泌的37个氨基酸肽，其模拟GLP-I和GLP-2对胃酸分泌和胃肠蠕动的作用，抑制正常人的食欲和减少食物摄取并减少能量摄取约17%，对于超重和肥胖人受治者的水摄取完全没有作用丁酸是以酯的形式出现于动物脂肪和植物油中的天然存在的脂肪酸例如，丁酸的甘油三酯组成3%-4%的黄油它发现于酸败食物(rancid foods)诸如变质黄油和变质奶酪中，并具有极为讨厌的气味和味道它是称为短链脂肪酸的脂肪酸亚组的重要成员胆汁酸(也称为胆盐)是主要发现于哺乳动物的胆汁中的甾烷酸(steroidacids)人的牛磺胆酸和甘氨胆酸(胆汁酸的衍生物)代表着全部胆汁酸的约80%两种主要的胆汁酸是胆酸和鹅去氧胆酸它们、它们的共轭物及其7-a -去羟基化衍生物全部发现于人肠胆汁中随着胆汁酸的增加的分泌，胆汁流动表现出增加胆汁酸的主要功能是促进胶束的形成，其促进膳食脂肪处理胆盐组成由留族结构与4个环、终结于羧酸的5或8个碳侧链组成并存在和定位有不同数量的羟基的分子大家族4个环从左至右标记为(按照通常绘制的)A、B、C和D，其中一个碳连着的D-环比其它三个更小2位上的羟基有一个选择，或者上(或者外)，称为P (通常按惯例画成实线)，或者下，称为a (在图中表示为虚线)全部胆汁酸在3位具有羟基，其衍生自母体分子胆固醇在胆固醇中，4个甾族环是平的，且3-羟基的位置是3长链脂肪酸(LCFA)是具有16个或更多个碳的脂肪族末端的脂肪酸脂肪酸是衍生于或包含于动物或植物脂肪、油或蜡中的酯化形式的脂族单羧酸天然脂肪酸通常具有可以是饱和或不饱和的4-28个碳(通常无支链和偶数个成员)的链谷氨酰胺是用作治疗多种疾病，包括癌症的营养补充剂的氨基酸谷氨酰胺是人体中最大量的游离氨基酸，除了其作为蛋白组分的作用外，它还在身体中发挥多种功能由于其由身体细胞制备，它是非必需氨基酸此外，大部分膳食蛋白含有足量的谷氨酰胺，健康人通常在其膳食中得到它们需要的全部额外的谷氨酰胺特别难以给予以上天然存在的产物，因为这些产物的味道极不适口，而且它们在消化道中易于降解和/或吸收肥胖症是遍及世界上多个国家的人群中达到流向比例的医学疾病它也是涉及或介导扰乱生命活力和生活方式的其它疾病或病症的疾病肥胖症公认为其它疾病和病症， 诸如糖尿病、高血压和动脉硬化的严重风险因素，并可促成血液中的胆固醇水平升高还公认，由于肥胖症的增加的体重会给关节，诸如膝关节带来负担，引起关节炎、疼痛和僵硬肥胖症可引起某些皮肤病诸如特应性皮炎和褥疮由于吃得过多和肥胖症在普通人群中已经成为这样一个问题，许多人现在对体重减轻、减少体重和/或保持健康体重和生活方式感兴趣高甘油三脂血症(hTG)是美国的常见病该病由于不受控制的糖尿病、肥胖症和久坐习惯而加重，与发展中国家相比，所有这些搅拌更加流行于工业化社会，尤其是美国在流行病学和干预研究中，高甘油三脂血症是冠状动脉疾病的风险因素(CAD)通过限制膳食中的碳水化合物和脂肪，以及用烟酸、贝特类和他汀类(三类药物)，治疗高甘油三脂血症增加的鱼油摄取可大大降低个体的甘油三酯显然存在有许多设计来递药至下消化道的组合物这类组合物包括诸如于2008年10月7日授权于Villa等的美国专利7，431，943公开的三组分基质结构，其通过全文引用结合于本文中正在试验表现出刺激胃肠激素诸如GPR 120、TGR5、GPR 41和GPR 43受体的刺激受体的多种新途径在专利申请2008年6月5日出版的W0/2008/067219 ；2007年11月8日出版的US2007/060759 ；2006年3月9日出版的JP2006-630 4A和2006年3月2日出版的JP 2006-56881 A中，公开已被设计来刺激TGR5受体、胆汁酸G-蛋白偶联受体的几类小分子激动剂包括直链淀粉包衣片剂、肠溶衣壳聚糖片剂、基质或多基质系统中的基质或多糖包衣片剂的多种不同制剂，可有效递送想要的组合物至结肠多基质控释系统的一个实例公开于2008年10月7日授权于Villa等的美国专利号7，431，943中，其通过引用结合于本文中所公开的是基质设计中的基质，其中的亲脂相(lipophlic phase)和两亲相(amphiphilic phase)结合在内基质中，且至少一部分活性成分被结合进两亲相单胺再摄取抑制剂分为包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的多种类型它们常常用作抗抑郁药，且其中的某些已经用来治疗一种或多种成瘾行为安非他酮(buproprion)是单胺再摄取抑制剂其既是去甲肾上腺素又是多巴胺再摄取抑制剂已知其用于戒烟，并在某些情况下用于治疗肥胖症和注意缺陷多动症许多单胺再摄取抑制剂是双重甚至是在单一组合物中具有全部三种活性的三重再摄取抑制剂发明概述 本发明涉及发现，某些天然存在的组合物可被递送至结肠或直肠，以便绕过胃和上消化系统并增加来自L细胞的某些胃肠激素的生成这可用来治疗涉及胃肠激素缺乏的多种疾病，包括肥胖症和糖尿病为治疗在这种治疗中可能随着某些个体的治疗而出现的奖赏系统(reward system)刺激的丧失,将治疗糖尿病或肥胖症的方法与阻断或抑制单胺再摄取的组合物联合此外，治疗肥胖症和相关疾病时，联合治疗要好于单独给予任一种组合物在本发明的一个实施方案中，存在通过刺激个体结肠中的L细胞分泌的胃肠激素的生成，治疗或预防受L细胞分泌的胃肠激素释放的减少或缺乏影响的疾病或障碍的方法，其包括 a)从丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺中选择使胃肠激素自L-细胞分泌的药物，所配制的组合物可在结肠靶向递送系统中或在直肠释放系统中释放； b)经结肠靶向递送系统给予个体足以使胃肠激素自个体结肠中的L-细胞释放、足以 达到想要的效果的充分刺激的药用组合物；和 c)给予个体足以改善由步骤b)引起的强迫行为的增加的足够量的单胺再摄取抑制剂在本发明的另一个方面，公开介导胃肠激素自L-细胞释放的药用组合物； a)配制成在胃或上胃肠道中不能释放的选自丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的组合物；和 b)单胺再摄取抑制剂发明详述 该详述定义本文所用的术语的含义，并按顺序为本领域的技术人员具体描述实施方案以实现本发明如本文用的术语〃 一 〃或者〃 一个〃被定义为一个或定义为不止一个如本文用的术语"多个"被定义为两个或定义为不止两个如本文用的术语"另一个"被定义为至少第二个或更多个如本文用的术语〃包括〃和/或〃具有〃被定义为包含(即，开放语言)如本文用的术语〃偶联〃被定义为连接，尽管不一定是直接的，也不一定是物理上的提到遍及本文件的〃 一个实施方案〃、〃某些实施方案〃和“某实施方案〃或类似术语时意指与该实施方案有关的所述具体特征、结构或特性被包括在至少一个本发明实施方案中因此，出现在整个说明书中不同位置的这类短语不一定都指同一实施方案而且，可毫无限制地以任何适用方式将具体特征、结构或特性组合在一个或多个实施方案中如本文用的术语〃或〃被解释为包括或者意指任何一种或任何组合因此，"A、B或C〃意指下列中任一种〃A; B ； C ； A和B; A和C; B和C; A、B和C"仅当要素、功能、步骤或作用在某些方式上固有地互相排斥时，才会出现该定义的例外在一个操作的现在分词前的术语“方式”指，存在一个或多个实施方案的想要的功能，即，实现想要的功能的一种或多种方法、装置或器具，和本领域技术人员可就本文的公开从这些或它们的等价物中选择，术语“途径”的使用并非旨在限制如本文用的术语"治疗"指缓解特定的疾病、消除或减轻疾病的症状、减缓或消除疾病的发展并预防或延缓受治者疾病的初发或先前受折磨的受治者的疾病的复发如本文采用的“疾病”或“障碍”指任何疾病状态，哺乳动物等的特定状态，其会受自L细胞生成的胃肠激素的增加的正面或负面方式影响所包括的是本文提及的疾病状态，但通常其指受增加的胃肠激素以想要的方式如此影响的任何状态已知哺乳动物中的胃肠激素系统，就其本身而言，本发明涉及哺乳动物的治疗在一个实施方案中，哺乳动物是人通过胃肠激素自L细胞生成的增加来治疗的疾病包括，但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食欲控制、代谢综合征和多囊卵巢综合征本发明中，通常为响应肠中营养素的出现，存在于结肠中的L-细胞中的胃肠激素分泌受到刺激尽管这类细胞也存在于消化道的其它部分和有机体的其它部分，但它们在结肠中的浓度最高刺激结肠中的L-细胞使胃肠激素最有效的生成成为可能，从而产生最有效的治疗本发明的来自L-细胞的胃肠激素包括但不限于GLP-1、GP-2、PYY和泌酸调节肽肠降血糖素诸如GLP-1，具体说来，是一个实施方案中感兴趣的胃肠激素刺激胃肠激素释放的本发明化合物是选自丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的天然化合物应理解，其分别包括这些化合物的组合以及每种化合物 如本文采用的术语“单胺再摄取抑制剂”(MRI’s)如本文所用地指组合物，其为血清素、去甲肾上腺素或为多巴胺再摄取抑制剂的任一种已知这些组合物能有效治疗强迫症MRI’ s可为双重甚至三重抑制剂并在所有三个亚类的MRI’ s中在一个实施方案中，MRI是安非他酮去甲肾上腺素，多巴胺再摄取抑制剂(双重抑制剂)如本文用的，本发明的〃化合物”包括本文所述的全部化合物本发明化合物可以不止一种型式结晶，典型地称为多晶现象，这类多晶型形式(〃多晶型物")在本发明范围内多晶现象通常会随着对温度、压力或二者的变化的响应而发生多晶现象也可源自结晶过程可通过本领域已知的各种物理特性，诸如X射线衍射图、溶解度和熔点，区分多晶型物本文所述的某些化合物含有一个或多个手性中心，或者可能除此之外能够作为多种立体异构体存在本发明的范围包括各立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构/非对映异构富集的混合物包括在本发明范围中的还有本发明化合物的各单一异构体，及其完全或部分平衡的任何混合物本发明还包括作为与其异构体的混合物的上式表示的化合物的各单一异构体，其中一或多个手性中心被翻转一般，但并非绝对，本文的化合物包括本发明组合物的盐，并包括药学上可接受的盐涵盖于术语〃药学上可接受的盐〃中的盐指本发明化合物的无毒盐本发明化合物的盐可包括酸加成盐代表性的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对轻乙酰氨基苯胂酸盐(glycollyl arsanilate),已基间苯二酹盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐(Iactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸氢钾(monopotassium maleate)、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、双轻萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、thethiodide、三甲基铵(thmethylammonium)和戍酸盐非药学上可接受的其它盐可用于本发明化合物的制备，应认为这些形成本发明的其它方面如本文用的“给予”来自L-细胞的胃肠激素刺激组合物指经口或直肠给予本发明的肠降血糖素刺激组合物如本文别处描述的，这样配制各化合物可口服并绕过上消化道和胃递送至结肠，或者经直肠递送组合物至结肠“给予”本发明组合物可指经口、直肠、IV、頂等，并不依赖于任何特定的给药方式可与胃肠激素刺激组合物一起或相继地给予MRI可经与肠降血糖素刺激组合物相同或不同的途径给予MRI’s本发明给予的MRI量是改善给予本发明的肠降血糖素刺激组合物可能出现的额外转移的量本发明的胃肠激素刺激组合物需要绕过上GI，而MRI’ s不需要，从而，产生分开两部分给药方案的可能性本领域技术人员将能依据具体的MRI以及涉及以发明治疗的个体，确定准确的量由于某些MRI’s，例如安非他酮，也有抗肥胖症作用，预期这些类型的MRI’ s与胃肠激素刺激组合物的联合将具有远比单独采用这些组合物治疗更大或协同效应在一个实施方案中，在用安非他酮的治疗中，平均剂量为约0. I mg/kg至约 10 mg/kg 如本文所用的，术语〃有效量〃指能引起例如研究者或临床医生寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量术语〃治疗有效量〃意指作为与未接受这样的量的相应受治者相比，产生疾病、障碍、副作用改善的治疗、康复、预防、改进，或疾病或障碍的发展速度下降的任何量术语还在其范围内包括有效促进正常生理学功能的量治疗有效量将产生“治疗效果”针对治疗用途，治疗有效量的本发明化合物及其盐呈现为被配制来在结肠靶向递送系统中释放的药用组合物本发明提供包含有效量的如本文描述的化合物或它的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物就与制剂中的其它成分相容和不有害于药用组合物的接受者和与给药方式，即经口或直肠一致而言，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的根据本发明的另一方面，还提供药用制剂的制备方法，其包括使本发明化合物或它的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合本发明化合物的治疗有效量将取决于多个因素例如，接受者的物种、年龄和体重，需要治疗的确切疾病及其严重性，制剂的性质和结肠靶向递送系统的类型是要考虑的全部因素治疗有效量最终应由护理者、医师或兽医判断无论如何，针对患有糖尿病或超重病症和相关疾病的人的治疗的本发明肠降血糖素刺激化合物的有效量通常应该在0.01-100 mg/kg接受者体重(哺乳动物)每日的范围内更常用地，有效量应该在0.3-30mg/kg体重每日的范围内因此，对于70 kg成年哺乳动物，每日实际量将通常为21-2100mg可以每日单次剂量或以每日多个(诸如2、3、4、5或更多个)亚剂量给予该量，以便总日剂量为相同的可按照本发明化合物本身的有效量的比例确定盐或其溶剂合物的有效量类似剂量应适于治疗本文提及的其它疾病药用制剂可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式作为非限制性实例，根据要治疗的疾病、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可含有0. 5mg-lg的本发明肠降血糖素刺激化合物优选单位剂量制剂是含有活性成分的如上文列举的日剂量或亚剂量或其适当部分的那些可通过制药领域熟知的任何方法制备这类药用制剂通过靶向递药系统给予本发明化合物或它的盐在一个实施方案中，可针对靶向递药至结肠和绕过上消化系统和胃，采用递药系统这类递药系统包括共价连接的组合物、聚合物包衣组合物、包埋于基质中的组合物、定时释放组合物、氧化还原敏感聚合物组合物、生物粘附组合物、微粉包衣组合物和渗透递送组合物适用的组合物包括含有多糖，诸如壳聚糖、果胶、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、瓜尔胶、菊糖、直链淀粉和刺槐豆胶的那些化合物也可与可溶解聚合物偶合这类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚轻丙基甲基丙烯酰胺-酹、聚轻乙基-天冬酰胺酹(aspartamidephenol)或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸而且，化合物可与一类可生物降解的聚合物偶合；例如，聚乳酸、聚e -己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物本发明中特别有效的那些包括多基质靶向系统的实施方案本发明特别有效的为基质系统中的靶向基质，其包含亲水的第一种基质的制剂、包含亲脂相和两亲相，其中的亲脂相和两亲相共同处于第二种基质中，第二种基质完全分散于亲水的第一种基质中，其中的药用组合物含有至少部分地结合进两亲相的化合物某些基、质制剂中的基质的实例公开于如上提及的美国专利7，431，943本领域技术人员应意识到为靶向递送本发明化合物或其盐至要治疗的受治者的结肠而采用这类组合物就该公开而言，靶向递送这类组合物制剂的方法在本领域的技术范围内可单独或与其它治疗剂联合采用本发明的化合物或其盐或分开或共同给予本发明的化合物和其它药用活性剂，当分开给予时，可同时或按任何顺序相继给予为达到想要的联合治疗效果，将选择给予本发明化合物和其它药用活性剂的量和相应的时间安排本发明化合物或其盐或溶剂合物与其它治疗剂联合给予可通过同时给予以下的组合(I)包含两种化合物的单一药用组合物；(2)各自包含一种化合物的分开的药用组合物作为选择，可以相继的方式分别给予，其中先给予一种治疗剂，再给予另外的第二种，反之亦然这样的相继给药可以接近的的时间或者相隔较长的时间进行也可将化合物配制成直肠组合物例如含有常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯的栓剂或滞留型灌肠剂除了直肠给药可能影响的其它区域之外，这样配制的组合物还将被设计为给予结肠有效剂量可用本发明化合物治疗多种障碍和疾病本发明化合物本身可与用于治疗这些障碍或疾病的多种其它治疗剂联合采用如以上简单讨论的，目前的糖尿病治疗包括食物、运动、胰岛素、胰岛素促泌剂、降血糖效应物(glucose-lowering effectors) >PPAR- y激动剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂本发明化合物可与这些或其它医学治疗联合，以治疗和/或预防糖尿病和相关障碍和疾病，包括但不限于，I和II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、神经变性病和其它适应症诸如炎症和中风例如，在II型糖尿病的治疗中，本发明化合物可与一种或多种药用活性剂，包括二甲双胍、磺酰脲类如格列本脲和格列吡嗪、瑞格列奈、那格列奈、噻唑烷二酮类如罗西格列酮和吡格列酮、阿卡波糖、米格列醇、艾塞那肽(exanatide)、普兰林肽和胰岛素联合实施例实施例I如文献1中所述制备作为灌肠剂或栓剂递送的药物(含有Ig谷氨酰胺)对患有受损的胃肠激素作用3和/或受损的胃肠激素分泌4，5的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者以一种栓剂(或灌肠剂)直肠给药给药后30分钟，使患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)或标准餐于以下时间点采集血样-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟分析血样的以下水平葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY、其它激素和脂质治疗方案后测量葡萄糖和脂质(标准餐后)水平，显示有下降实施例2 如文献1中所述制备作为灌肠剂或栓剂递送的药物(含有2g 丁酸)患有受损的肠降血糖素作用3和/或受损的胃肠激素分泌4’5的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者以一种栓剂(或灌肠剂)直肠给药给药后30分钟，使患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)或标准餐于以下时间点采集血样-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟分析血样的以下水平葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY、其它激素和脂质治疗方案后测量葡萄糖和脂质(标准餐后)水平，显示它们的水平下降实施例3 如文献2中描述的制备用MMX技术配制的片剂(含有Ig谷氨酰胺)于上午800给予患有受损的胃肠激素作用3和/或受损的胃肠激素分泌45的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者一片MMX片剂给药后4小时，使患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)或标准餐于以下时间点采集血样-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟分析血样的以下水平葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY、其它激素和脂质治疗方案后测量葡萄糖和脂质(标准餐后)水平，显示它们的水平下降实施例4 如文献2中描述的制备用MMX技术配制的片剂(含有2g 丁酸)于上午800给予患有受损的胃肠激素作用3和/或受损的胃肠激素分泌〃的10位整夜禁食的肥胖糖尿病患者一片MMX片剂给药后4小时，使患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)或标准餐于以下时间点采集血样-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟分析血样的以下水平葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY、其它激素和脂质治疗方案后测量葡萄糖和脂质(标准餐后)水平，显示它们的水平下降实施例5 如文献2中描述的制备用MMX技术配制的片剂(含有Ig谷氨酰胺)在首次进食前于上午800给予患有受损的肠降血糖素作用3和/或受损的肠降血糖素分泌4’5的10位肥胖糖尿病患者一片MMX片剂6周在治疗前和在开始治疗后的1、2和6周，测量HbAlc，禁食 葡萄糖和胰岛素此外，在这些时间使患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)或标准餐于以下时间点采集血样-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟分析血样的以下水平葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY、其它激素和脂质治疗方案后，测量出葡萄糖水平下降治疗也使甘油三酯水平低于治疗前水平实施例6 如文献2中描述的制备用MMX技术配制的片剂(含有2g 丁酸)在首次进食前于上午800给予患有受损的胃肠激素作用3和/或受损的胃肠激素分泌45的10位肥胖糖尿病患者一片MMX片剂6周在治疗前和在开始治疗后的1、2和6周，测量HbAlc，禁食葡萄糖和胰岛素此外，在这些时间使患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)或标准餐于以下时间点采集血样-30、0、5、10、15、30、60、90和120 min分析血样的以下水平葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY、其它激素和脂质治疗方案后，测量出葡萄糖水平下降治疗也使甘油三酯水平低于治疗前水平实施例7 使以上各实施例与每日口服一次定时释放300mg安非他酮片剂(Wellbutrin XL,Zyban)联合给予联合治疗后，观察到患者表现出继发性强迫症与单独的任一种治疗相t匕，观察到联合治疗导致给药后在进行饥饿感/饱满感检验方面的改善的评分或给药后那天期间减少的食物摄取实施例8 使以上各实施例分别与一片用MMX技术配制的300mg安非他酮联合给予联合治疗后，观察到患者表现出继发性强迫症并被要求回答问题，这些问题用于评定其饥饿感、饱满 感和健康观察到与单独的任一种治疗相比，联合治疗导致给药后在进行的饥饿感/饱满感调查方面改善的评分或在给药后那天期间测量到的减少的食物摄取以下参考文献通过全文引用结合于本申请中I. Mayo Clin. Proc. 1993, 68卷，978页,通过引用结合于本文中 2.美国专利7，431，943BI，通过引用结合于本文中 3.Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (增刊 1)，2007, 23 - 31 通过引用结合于本文中4. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S 等.2 型糖尿病患者的膜高血糖素样肽-I的受损的分泌的决定因素.J Clin Endocrinol Metab 2001 ;863717-37235. Rask E, Olsson T, Soderberg S等.非糖尿病男性混合餐后的受损的肠降血糖素响应与胰岛素抵抗相关.Diabetes Care 2001;241640-1645. 6.BI0K001PR 61/143,951临时专利申请，通过引用结合于本文中