专利名称：使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治疗肝脏疾患的制作方法根据《华盛顿医学治疗手册》(WashingtonManual of Medical Therapeutics)(第31版,2004,Lippincott Williams & Wilkins),肝脏疾患可以被分类成不同的疾病组，特别是病毒性疾病、药物和酒精相关性肝病、免疫介导的肝病、代谢性肝病、杂病例如非酒精性脂肪性肝病，以及肝功能不全(例如暴发性肝衰竭或肝细胞癌)和肝脏移植的并发症。具体来说，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常见的肝脏疾患，其在饮酒很少乃至 不饮酒的个体中具有酒精诱导的脂肪性肝病的组织学特点(Yeh M等,2007 ；Marchesini G等，2003)。NAFLD是由脂类在细胞内的异常滞留(通常被定义为脂肪变性)所造成的，由于肝脏主要负责脂类代谢，因此这一事件在该器官内更为频繁。NAFLD具有多种组织学形式，包括肝脏脂肪变性和以肝细胞破坏引起的肝脏炎症、脂肪变性、坏死和纤维变性为特征的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。与NAFLD相关的病症多种多样，并包括2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、用肝毒性药物、毒素、感染性因子治疗，或其他外部原因。尽管NAFLD典型地遵从良性、非进展性临床过程，但NASH是潜在的严重病症；多达25%的患者可能发展成晚期纤维变性、肝硬化并经历门静脉高压症、肝衰竭和肝细胞癌的并发症，这使得有必要进行早期和正确的评估(Yeh M等，2007 )。肝成像系统也可用于评价肝脏结构和脂肪变性的存在。然而，肝组织活检仍然是用于评估肝脏纤维变性的黄金标准，但是由于它的有创性，不能在每个单一研究中执行这种分析方法。经常使用肝脏生物化学和代谢的无创性评价来确定肝脏疾病，例如在NAFLD和 NASH 中(Gressner A 等，2009 ;Vuppalanchi R和 Chalasani N, 2009)。通过使用血衆，除了血清葡萄糖和胰岛素抗性参数之外，通常还测到高水平的酶例如丙氨酸转氨酶(ALAT)、天冬氨酸转氨酶(ASAT )、碱性磷酸酶(AP )和/或Y -谷氨酰基转肽酶(GGT )以及其他肝脏来源的蛋白(包括触珠蛋白、总胆红素、a -2-微球蛋白、抵抗素、切开的或完整的细胞角蛋白-18)的存在。由于在NASH患者中ALAT的活性水平常常增加(Angulo P等，2002)，该标准被认为是用于评估肝脏损伤的代用标志物。事实上，没有可靠的无创方法可以正确诊断NAFLD或NASH，甚至组织学特点也不总是足以将NAFLD或NASH与其他病症例如酒精性肝病正确区分开(Yeh M 等,2007 ；Vuppalanchi R 和 Chalasani N,2009)。用于有效治疗肝脏纤维变性疾病、特别是NAFLD和NASH的手段仍然不足。对于患有NASH的患者来说还没有确立治疗方法，有几种治疗性选择在临床试验中测试(Vuppalanchi R和 Chalasani N, 2009 ；Dowman J. K 等，2009)。这些研究涉及使用许多不同家族的化合物(贝特类、噻唑烷二酮类、双胍类、他汀类、大麻素类)和治疗靶点(核受体、血管紧张素受体、大麻素受体、HMG-CoA还原酶)。最近，涉及噻唑烷二酮类(罗格列酮和吡格列酮)的研究显示，这些药物可以改善肝脏状况，但是使用这些药物治疗并非没有不想要的效应，例如充血性心衰和骨质疏松的更高风险以及对患者具有心理影响的体重增加(DowmanJ. K 等,2009 ；Shiri-Sverdlov R 等,2006 ；Neuschwander-Tetri 等,2003)。涉及大麻素类给药的临床试验引起了对神经精神紊乱的顾虑(Vuppanchi R和Chalasani N,2009)。其他正在进行中的疗法正在设法评估作为抗氧化剂的NASH药物，但是这些治疗仍然无一显示出令人信服的结果(Nelson A等，2009)。对用于管理肝脏疾患、特别是涉及肝纤维变性和/或脂肪变性的肝脏疾患的新的治疗性选择的需求，仍然是明确和急迫的。发明概述临床研究出人意料地显不，使用1，3- 二苯基丙-2-烯-I-酮衍生物治疗患者，提供了血浆中的肝脏特异性生物化学标志物的统计学相关性降低，证实了由通式(I)所定义的化合物家族的护肝性质。 本发明提供了通式(I)的新的1，3- 二苯基丙-2-烯-I-酮衍生物(所述衍生物在别处也被称为“化合物”)或包含它们的药物组合物，其用于肝脏疾患、特别是导致生物化学标志物例如转氨酶的血浆水平增加的肝脏疾患的治疗方法中。通式(I)的1，3- 二苯基丙-2-烯-I-酮衍生物和包含它们的药物组合物具有护肝性质，并可用于涉及肝脏细胞的病理性破坏、炎症、退化和/或增殖的肝脏疾患例如肝纤维变性、脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的治疗方法中。本发明的其他目的，包括目标化合物的具体通式，提供在详细描述中。附图描述在图和文本中使用的缩写:-ALAT=丙氨酸转氨酶-CCL5=趋化因子(C-C基序)配体5-Collal=I 型胶原蛋白，a I-Cpd 1=冊2007/147879 的化合物 I-Cpd 29=W02004/005233 的化合物 29-Ctrl=对照或介质-Feno=非诺贝特-HDL=高密度脂蛋白-LDL=低密度脂蛋白-NAFLD=非酒精性脂肪性肝病-NASH=非酒精性脂肪性肝炎-PPAR=过氧化物酶体增殖物激活受体-Rosi=罗格列酮-RT-PCR=反转录聚合酶链反应-TGF P =转化生长因子3-TNF a =肿瘤坏死因子a图I :通式(I)的示例件化合物的结构根据通式(II)(图A)、通式(IV)(图B)和通式(V)(图C)的更具体的定义，对通式(I)的示例性化合物进行分组。图2 :在ob/ob小鼠中对通式(I)化合物的抗炎件质的体内评价在II型糖尿病的鼠类模型ob/ob小鼠中测试通式(I)的化合物。用两种不同剂量(10和30mg/kg/天)的W02004/005233的化合物29和用原型PPAR a -和PPAR y -特异性参比化合物(分别为100mg/kg/天的非诺贝特和10mg/kg/天的罗格列酮)对小鼠进行每日口服处理。在处理26天后，将动物处死并收获血浆样品和肝脏。评价已知牵涉肝脏炎症过程的基因的肝表达，并测量ALAT的血浆水平(图A-C)。统计学分析使用不配对T-检验来进行，以三种P值来定义统计学相关性(*表示P〈0. 05 ;**表示p〈0. 01 ;***表示p〈0. 001)。 图3 :在hApoE2KI小鼠中对通式(I)化合物的抗炎和抗纤维变性性质的体内评价在高脂肪饮食的小鼠模型中对通式(I)的化合物进行了体内测试。在12周期间，对血脂异常的“人源化” ApoE2敲入小鼠(hApoE2KI)喂食西式饮食并进行处理。在饮食中掺入目标化合物，包括0. 3mg/kg/天的W02004/005233的化合物29和100mg/kg/天的非诺贝特(用作参比化合物)。在方案结束时，将动物处死，收获肝脏，并通过定量RT-PCR评价已知牵涉肝脏炎症和纤维变性过程的基因的肝脏表达(图A-D)。如对图I所指示执行统计学分析。图4 :在hApoE2KI和hADoE2KI/PPAR a KO小鼠中对诵式(I)化合物的杭炎和杭脂肪变性性质的体内评价在高脂肪饮食的小鼠模型中对通式(I)的化合物进行了体内测试。在6周期间，对血脂异常的PPARa缺陷的“人源化"hApoE2KI小鼠喂食西式饮食并进行处理。通过管饲法口服给药目标化合物，包括30mg/kg/天的W02004/005233的化合物29和30mg/kg/天的W02007/147879的化合物I。在方案结束时，将动物处死，收获肝脏，并通过定量RT-PCR评价牵涉肝脏炎症和纤维变性过程的相关基因的肝脏表达。平行地评价了肝脏甘油三酯含量(图A-D)。如对图I所指示执行统计学分析。发明详述本发明提供了通式(I)的1，3-二苯基丙-2-烯-I-酮衍生物和包含它们的药物组合物用于治疗肝脏疾患的新的治疗性应用和给药方法。根据实施例，可以确定在两个苯基上被取代的特定1，3- 二苯基丙-2-烯-I-酮衍生物可用于治疗肝脏疾患，因为这些化合物在人类对象和动物模型中，以令人吃惊的方式减少了肝脏炎症的特异性标志物以及肝细胞破坏、退化和/或增殖的特异性标志物，因此它们能够提供护肝效果。按照本发明使用和给药并且包含在本发明的组合物中的化合物，具有下列通式(I):本发明提供了1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物以及包含它们的药物组合物，其用于治疗肝脏疾患，特别是需要降低生物化学标志物例如转氨酶的血浆水平的肝脏疾患。通式(I)的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物具有护肝性质，并可用于涉及肝脏细胞的病理破坏、炎症、退化和/或增殖的肝脏疾患、例如肝纤维变性或脂肪性肝病的治疗方法中。