治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺内皮素和血管紧张素ii受体激动剂的口服制剂制作方法

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专利名称

治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺内皮素和血管紧张素ii受体激动剂的口服制剂制作方法
发明者

伊恩·亨德森, 佐菲亚·E·德兹瓦诺斯卡, 张赵英, 张金坤, 约瑟夫·B·博格德乌斯, 雷内·贝尔德尔
公开日

2012年4月18日
申请日期

2010年3月29日
优先权日

2009年3月31日
申请人

利亘制药公司
文档编号

A61K31/422GK102421434SQ201080018848
关键字

二苯基肾病高血压糖尿病治疗
权利要求

1.治疗有需要的人类患者的内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症的方法2.如权利要求1所述的方法，其中所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为慢性高血压、顽固性高血压或糖尿病肾病3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的方法，其中给予所述人类患者的所述式I化合物或其药物可接受的盐的量为约200mg/天至约SOOmg/天4.如权利要求3所述的方法，其中给予所述人类患者的所述式I化合物或其药物可接受的盐的量为约400mg/天5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者的收缩压被降低至至少160mmHg以下6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中所述人类患者的舒张压被降低至至少140mmHg以下7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的方法，其中与治疗之前的收缩压或舒张压相比，所述人类患者的收缩压或舒张压被降低至少5mmHg8.如权利要求1-7中任一权利要求所述的方法，其中在所述式I化合物或其药物可接受的盐给药的12周之内收缩压达到HOmmHg以下或舒张压达到90mmHg以下9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的方法，其中以不超过每天两次的频率给予所述式I化合物或其药物可接受的盐10.如权利要求9所述的方法，其中以不超过每天一次的频率给予所述式I化合物或其药物可接受的盐11.药物组合物，其包含式I化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的赋形剂12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症为慢性高血压、顽固性高血压或糖尿病肾病13.如权利要求11-12中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述式I化合物或其药物可接受的盐的量为约200mg至约800mg14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述式I化合物或其药物可接受的盐的量为约400mg15.如权利要求11-14中任一权利要求所述的药物组合物，其中用于治疗所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症是使所述人类患者的收缩压降低至至少160mmHg以下16.如权利要求11-15中任一权利要求所述的药物组合物，其中与治疗之前的收缩压或舒张压相比，用于治疗所述内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症是使所述人类患者的收缩压或舒张压降低至少5mmHg17.如权利要求11-16中任一权利要求所述的药物组合物，其中在式I化合物或其药物可接受的盐给药的16周之内收缩压达到HOmmHg以下或舒张压达到90mmHg以下18.如权利要求11-17中任一权利要求所述的药物组合物，其中以不超过每天两次的频率给予所述式I化合物或其药物可接受的盐19.如权利要求18所述的药物组合物，其中以不超过每天一次的频率给予所述式I化合物或其药物可接受的盐20.药物组合物，其包含约IOOmg至约SOOmg的式I化合物或其药物可接受的盐以及至少一种赋形剂21.如权利要求20所述的药物组合物，其中各个赋形剂单独地选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188、羟基乙酸淀粉钠、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠22.如权利要求20-21中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述式I化合物包含约 40%至约65% w/w的所述组合物23.如权利要求20-22中任一权利要求所述的药物组合物，其中一种赋形剂为微晶纤会佳·ο24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素包含约5%至约65%w/w 的所述组合物25.如权利要求23-24中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素为硅化的微晶纤维素26.如权利要求20-25中任一权利要求所述的药物组合物，其中一种赋形剂为泊洛沙姆 18827.如权利要求沈所述的药物组合物，其中所述泊洛沙姆188包含约0.至约10% w/w的所述组合物28.如权利要求20-27中任一权利要求所述的药物组合物，其中以选自约100mgJ々 200mg、约400mg和约800mg的量提供所述式I化合物29.片剂，其包含约IOOmg至约800mg的式I化合物或其药物可接受的盐其硬度为至少4Kp30.药物组合物，其包含约IOOmg至约800mg的式I化合物或其药物可接受的盐使用美国药典(USP) 11型溶解装置I、在0. IN的HCl中、在50rpm或60rpm下，所述组合物在45分钟内将至少85%的式I化合物或其药物可接受的盐释放31.治疗慢性或顽固性高血压的方法，其包括鉴别有治疗需要的个体以及给予所述个体权利要求19-30中任一权利要求所述的组合物32.制备药物组合物的方法，其包括将约IOOmg至约SOOmg的式I化合物以及一种或多种赋形剂混合，其中所述一种或多种赋形剂包含约5%至约65% w/w的所述组合物33.药物组合物，其包含约IOOmg至约800mg的式I化合物或其药物可接受的盐34.药物组合物，其包含约IOOmg至约800mg的式I化合物或其药物可接受的盐式I35.药物组合物，其包含约IOOmg至约800mg的式I化合物或其药物可接受的盐

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专利名称：治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺内皮素和血管紧张素ii受体激动剂的口服制剂的制作方法治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺内皮素和血管紧张素11受体激动剂的口服制剂发明背景发明领域本发明涉及作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的二苯基磺酰胺化合物、包含这类化合物的药物组合物、制备包含这类化合物的药物制剂的方法以及在内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症和其它疾病的治疗中使用这类化合物的方法。相关技术的描述血管紧张素II(AngII)和内皮素_1 (ET-I)是目前已知的两种最有效的内源性血管活性肽并被认为在控制与包括糖尿病肾病、心力衰竭和慢性或顽固性高血压的多种疾病有关的血管张力和病理组织的重塑中发挥作用。目前，广泛使用阻断AngII活性的血管紧张素受体阻断剂(ARBs)用于糖尿病肾病、心力衰竭、慢性或顽固性高血压的治疗。此外，越来越多的数据表明ET受体拮抗剂(ERAs)对阻断ET-I活性具有潜在治疗效果。还已知的是AngII和ET-I在血压控制和病理组织重塑中共同发挥作用。例如， ARBs不仅以其受体阻断AngII的作用而且限制ET-I的产生。类似地，ERAs阻断ET-I活性并抑制AngII的产生。因此，同时阻断AngII和ET-I活性能够提供比单独阻断其中任何一种物质更好的功效。在充分验证的人慢性或顽固性高血压的大鼠模型中，ARB和ERA的联合引起协同作用。此外，尽管ARBs是患有糖尿病肾病的患者的监护标准，但是在2期临床研究中已经报道使用ERA的共同给药提高功效。有临床前期和初期临床数据表明与单独的任何一种机制相比，对其各自的受体 ATI和ETA来同时阻断血管紧张素II和内皮素1可以对若干心血管疾病提供改善的治疗选择。发明概述公开了下列式I 二苯基磺酰胺化合物、其对映异构体(包括阻转异构体 (atropisomers))、非对映异构体、盐和代谢产物的给药方法、药物剂型、药物制剂和治疗方案，制备所述药物制剂的方法以及使用所述制剂的方法公开了作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的二苯基磺酰胺化合物的用于治疗疾病的给药方法和药物组合物。

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