专利名称：一种眼科外用非甾体抗炎药的制作方法非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病，如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层 巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等，多表现为前房闪辉、结膜充血、流泪、畏光、前房纤维素 性渗出、瞳孔缩小、虹膜充血等炎症性表现。由于人体“血-眼屏障”的存在，对眼的非感染 性炎症实行全身性用药很难起作用，在眼局部外用非留体抗炎药才是治疗外眼及眼前节炎 症的有效途径。目前常用的眼科非留体抗炎药有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯 酸氨丁三醇滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氟布洛芬滴眼液等，在临床上应用均比较广泛，但大 多刺激性较大、眼内穿透力较差、生物利用度较低、不良反应较多，在临床上难以达到良好 治疗效果。因此，临床上非常需要疗效好、副作用少、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科 外用非甾体抗炎药。本发明所涉及的噻洛芬酸及其盐(Tiaprofenic Acid)是非留体抗炎药，其抑制前 列腺素合成的作用强于双氯芬酸及吲哚美辛，其抗炎作用强于布洛芬，目前有口服片剂和 栓剂两种剂型，主要用于治疗风湿性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等，效果良好。由于血-眼屏障的原因，噻洛芬酸及其盐的全身性用药对于眼的局部炎症没有什 么效果，而且，噻洛芬酸及其盐的全身应用还会产生一系列毒副作用。迄今为止，还没有将 噻洛芬酸及其盐制备成眼用制剂的报道。目前在用的噻洛芬酸及其盐的口服片剂和栓剂都 不能直接或经简单加工后作眼部外用。将噻洛芬酸及其盐配制成眼用制剂需要达到一系列特定要求，如①抑菌。大多数 眼用制剂因为是多剂量包装，需重复使用，使用过程中容易受污染，所以要添加抑菌剂，抑 菌剂能将病原菌杀死或抑制它的生长、繁殖；②合适的酸碱度。PH7. 4的滴眼剂对眼睛的刺 激性最小，pH6 8时无不舒适感觉，正常眼可耐受pH5 9，而如pH < 5或pH > 11. 4则 有明显的刺激性。需要在维持噻洛芬酸及其盐稳定性的前提下，调整药液适宜的PH值；③ 合适的渗透压。滴眼液的渗透压应与泪液相接近，相当于0.9%氯化钠溶液。眼睛在没有创 伤的情况下，能适应的渗透压范围相当于0. 6 2. 0%氯化钠溶液。高渗使眼部脱水，低渗 使眼部水肿。高渗或低渗还会刺激泪液分泌，将滴眼液稀释并冲冼掉；④合适的粘度。眼用 制剂的粘度关系到药物在结膜囊内的滞留时间、药物生物利用度和对眼部的刺激性。为调 整制剂粘度所选用的粘稠剂要有合适的透光度、折光率；⑤配方和工艺还要达到所用抑 菌剂及其他辅料不与噻洛芬酸及其盐发生理化反应，影响疗效；所用辅料有利于噻洛芬酸 及其盐的稳定，使制剂能长期保存；处方和制备工艺要保证制剂中无可见异物；对眼部低 刺激性，避免泪液大量分泌。
本发明的目的在于克服目前大多数非甾体抗炎药副作用较大的缺点，提供一种局部治疗效果好、眼内穿透力强、性质稳定、毒副作用小、药物主要在局部起作用的治疗非感 染性炎症的药物制剂。本发明是这样实现的以噻洛芬酸及其盐的至少一种化合物为药效原料，配以眼局部可以接受的、药剂 学上所说的制剂辅料制备成的药剂，每100克药剂中噻洛芬酸及其盐的含量为0. 1 1. 0 克。选择不同的辅料可以分别制成滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适 于眼局部外用的剂型。滴眼液、眼用凝胶、眼药膏三种基本剂型可选用的辅料及其用量如下。(一)滴眼液制备噻洛芬酸及其盐滴眼液的原料组分还包括抑菌剂。抑菌剂为除硝酸苯汞以外 的任何常用抑菌剂，可选用硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨 酸中任何一种或所述品种的任意组合。季铵盐类抑菌剂的代表品种如苯扎氯铵、苯扎溴铵； 尼泊金类如羟苯乙酯等。抑菌剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为，抑菌剂噻 洛芬酸及其盐=0. 002 0. 5 0. 1 1. 0。制备噻洛芬酸及其盐滴眼液的原料组分还包括增稠剂。增稠剂可选用羟丙甲纤维 素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮中任何一种或所述品种的 任意组合；增稠剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为，增稠剂噻洛芬酸及其盐 =0. 1 0. 5 0. 1 1. 0。当制作噻洛芬酸及其盐滴眼液时，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值，使pH值 达到5. 5 7. 5。pH调节剂可选用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何 一种或所述品种的任意组合。当制作噻洛芬酸及其盐滴眼液时，使用氯化钠、甘露醇中的任何一种或两品种的 任意组合调节滴眼液的渗透压，使渗透压摩尔浓度为250 350m0smOl/kg。(二)眼用凝胶制作噻洛芬酸及其盐眼用凝胶的原料组分还包括抑菌剂。抑菌剂为除硝酸苯汞以 外的任何常用抑菌剂，可选用硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三 梨酸中任何一种或所述品种的任意组合。季铵盐类抑菌剂的代表品种如苯扎氯铵、苯扎溴 铵；尼泊金类如羟苯乙酯等。抑菌剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重量比表示为，抑菌剂 噻洛芬酸及其盐=0. 002 0. 5 0. 1 1. 0。制作噻洛芬酸及其盐眼用凝胶的原料组分还包括增稠剂。增稠剂可选用羟丙甲 纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波 姆、硫酸软骨素中的一种或所述品种的任意组合；增稠剂的用量以与噻洛芬酸及其盐的重 量比表示为，增稠剂噻洛芬酸及其盐=0. 5 5. 0 0. 1 1. 0。当制作噻洛芬酸及其盐眼用凝胶时，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值，使pH 值达到5. 5 7. 5。所述pH调节剂可选用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中 的任何一种或所述品种的任意组合。(三)眼药膏以噻洛芬酸及其盐为药效原料制作眼药膏时，每100重量份的药膏中噻洛芬酸及 其盐的用量为0. 1 1. 0重量份，原料组分还包括以下品种和用量的辅料无水羊毛脂8 15重量份、液状石蜡2 10重量份、黄凡士林75 95重量份。经兔动物试验表明，本发明以噻洛芬酸及其盐为药效原料制备的滴眼液、眼用凝 胶、眼膏剂具有良好的眼内穿透性，在房水、角膜、结膜、玻璃体中均可以达到有效的治疗浓 度。通过大鼠动物模型观察，按本发明方法制作的眼局部外用噻洛芬酸及其盐制剂可以有 效地治疗及预防眼部非感染性炎症的炎症表现。本发明药物眼部穿透力强，毒副作用小，适 用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病，如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜 炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等。本发明为一种眼科外用非甾体抗炎的药物，它是以噻洛芬酸及其盐为药效原料，制备成滴眼液、眼用凝胶、眼膏剂，每100重量份药剂中噻洛芬酸及其盐的含量为0.1～1.0重量份。眼局部外用具有良好的眼内穿透性，且毒副作用小，可以用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病，如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等。