治疗肾病的酮酸制剂制作方法

江骥, 胡蓓

2001年8月22日

2000年2月14日

2000年2月14日

江骥, 胡蓓

A61K31/185GK1308939SQ0010079

酮酸 肾病 制剂 治疗

1．一种用于治疗肾病的酮酸制剂，主要由L-亮氨酸酮酸、L-异亮氨酸酮酸、L-缬氨酸酮酸、L-苯丙氨酸酮酸、L-蛋氨酸羟酸和其他必需氨基酸及牛黄酸组成2．权利要求1所述的酮酸制剂为口服固体制剂3．权利要求1所述的酮酸制剂，各组分的含量(mg)组成范围及相对比例为L-亮氨酸酮酸 439～593L-异亮氨酸酮酸292～396L-缬氨酸酮酸 377～511L-苯丙氨酸酮酸207～281L-蛋氨酸羟酸 187～253L-赖氨酸 248～335L-苏氨酸 187～253L-色氨酸 85～115L-酪氨酸 105～143L-组氨酸 129～175牛磺酸313～42全文摘要本发明公开了一种用于治疗肾病的酮酸制剂,主要由α－支链酮酸、α－支链羟酸、氨基酸和牛磺酸组成解决了肾病患者由于服用按正常年轻成人对支链氨基酸或/和支链酮酸所需量设计的酮酸制剂后而不能明显改善患者体内缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸分布异常症状的问题

本发明涉及一种在临床上用于治疗肾病的酮酸制剂肾功能不全是严重危害人民健康的常见病之一它是由各种原因引起的肾功能进行性损害，造成机体内蛋白质和氨基酸代谢异常和营养不良，最终还可能发展成为尿毒症通过对肾功能不全患者的蛋白质、氨基酸代谢的进一步研究，有人提出了低蛋白饮食和氨基酸/α-支链酮酸制剂疗法，使患者的营养状况显著改善，从而在肾功能不全疾病的早、中期防治中取得较大进展美国、加拿大、法国对酮酸制剂的配方进行了临床试验研究，各种酮酸制剂配方的不同之处，主要在于配方中各种酮酸的种类和比例的不同现有酮酸制剂设计的依据是正常年轻成人每日对必需氨基酸的需要量，或土豆、鸡蛋、人乳蛋白等高生物价蛋白的氨基酸比例，并结合各种必需氨基酸对应的α-支链酮酸和羟酸的相对营养效率配制而成目前临床使用的氨基酸/α-支链酮酸制剂配方中α-支链酮酸和氨基酸的含量大约为正常人体氨基酸最小需要量的2～3倍，而其中各成分比例是依据土豆-鸡蛋模式的配比然而，细胞内外缬氨酸库的消耗，亮氨酸和异亮氨酸的分布异常是肾功能不全患者支链氨基酸谱的典型特征经发明人的临床试验数据证明，这种分布异常经过临床使用的氨基酸/α-酮酸制剂治疗后仍然存在，说明患者对氨基酸的需要量不同于正常人如果患者按正常人对支链氨基酸或/和支链酮酸所需的量服用酮酸制剂，则可能会导致营养抵抗同时也有证据表明中国人群的蛋白质和氨基酸代谢可能不同于西方人群，存在着种族差异，也会使治疗效果不理想本发明的目的在于提供一种酮酸制剂，当肾功能不全患者服用之后，增加体内摄入亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸或其对应的支链酮酸，有效地恢复患者血浆和组织细胞内氨基酸的正常浓度，改善机体氮平衡，促进蛋白质的合成代谢，最大程度地减轻患者的各种症状并能维持良好的营养状态，从而缓解和治疗肾病的目的为实现上述目的，发明人设计了制剂中各组分的含量，使制剂中3种α-支链酮酸的每次服用剂量比临床应用的同类制剂中的绝对用量增加，而且缬氨酸酮酸的含量不大于亮氨酸酮酸的含量；配方中亮氨酸酮酸、异亮氨酸酮酸、缬氨酸酮酸、苯丙氨酸酮酸、蛋氨酸羟酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸的含量范围分别为439～593、292～396、377～511、207～281、187～253、248～335、187～253、85～115、105～143、129～175mg；配方中增加了具有促进蛋白质合成的非必需氨基酸牛磺酸，含量范围为313～423mg本发明的优点在于服用本发明制剂后，α-支链酮酸转化成相应的α-氨基酸的利用率比服用临床应用的同类制剂后α-支链酮酸的利用率高，从而促进了α-支链酮酸在体内通过转氨作用消耗体内的氨并转化成相应的氨基酸，最大限度地维持体内氨基酸的浓度并使某些氨基酸浓度明显增加，改变了服用临床应用的同类制剂后体内氨基酸浓度水平下降的现象，更有效地缓解肾病患者的疾痛；同时在保证最好疗效的同时，也可以最大限度地节省制剂的原料表1．对照制剂、制剂1和制剂2的组成及含量 三种酮酸制剂的特点为制剂1与对照制剂相比，增加了α-支链酮酸的总量及其中的缬氨酸酮酸的相对比例，使缬氨酸酮酸的含量超过其它两种支链氨基酸酮酸的含量；制剂2中主要增加了支链酮酸的总量，它们之间的比例变化较小，缬氨酸的含量没有超过亮氨基酸酮酸的含量按每日用量(每日三次)计算，对照制剂、制剂1和制剂2中亮氨酸酮酸的含量分别为1212mg、1776mg和1548mg，制剂1和制剂2中亮氨酸酮酸的含量比对照制剂分别增加46.5％和27.7％临床试验中所采用的15名受试者年龄为18～65岁之间具有肾功能不全典型的临床症状和体征，如乏力、食欲差、贫血、水肿等血浆肌酐大于178gmol/L，尿素氮大于9mmol/L其余各项均应正常随机分成三组，按拉丁方设计分别交叉口服三种含有13C-亮氨酸酮酸的酮酸制剂，收集服用后不同时刻的呼气样品，用自动呼气13C分析仪分析每个受试者口服三种酮酸制剂后不同时刻的13CO2排出率，绘制相应的13CO2排出时相曲线(见