专利名称：一种复方α酮酸药物组合物及其制备方法复方a酮酸药物组合物包含4种酮代氨基酸钙、I种羟代氨基酸钙和5种氨基酸，其分别是a-消旋酮异亮氨酸钙，a-酮亮氨酸钙，a-酮苯丙氨酸钙，a -酮缬氨酸钙，a -消旋羟蛋氨酸钙，L-醋酸赖氨酸,L-苏氨酸,L-色氨酸,L-组氨酸,L-酪氨酸。该制剂配合低蛋白饮食用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。复方a酮酸药物组合物是营养治疗药，临床应用于慢性肾衰患者的营养，延缓肾衰进展，纠正代谢紊乱，其口号是拨慢肾衰进展的时钟。本品可向人体提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用体内非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，减少尿毒症毒性产物的蓄积。酮基或羟氨基酸不引起残存肾单位的高滤过，并可改善肾性高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良。该制剂配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的后果。中国专利申请公开说明书CN102018704A公开了一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，该复方制剂包括酮酸钙和氨基酸两部分，通过加入聚乙二醇和滑石粉改善制粒过程中出现的成团现象，使所制得粒子能够满足压片要求，此工艺采用将粉末状主药成分与辅料直接混合，主要成分具有吸湿性，而且混合种类达10余种，且各成分用量差异较大，无法保证混合均匀，同时，酮酸钙和氨基酸两部分所用的辅料种差异较大，可能会影响该制剂在体内的崩解及溶出，从而影响药物的疗效。
本发明的目的是提供一种含量均匀、稳定性良好、溶出度高的复方a-酮酸药物组合物。本发明的另一个目的是提供一种适合于工业生产的、简便的此复方a-酮酸药物组合物的制备方法。具体技术方案如下本发明一方面提供了一种复方a酮酸药物组合物，其特征在于，所述药物组合物主要由酮酸钙部分和氨基酸部分制成，其中酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成a -消旋酮异亮氨酸钙60-70份，a -酮売氨酸95-105份，a -酮苯丙氨酸|丐65-73份，a -酮纟颜氨酸|丐80-90份，a -消旋羟蛋氨酸钙55-62份，淀粉40-80份和粘合剂；氨基酸部分由按重量份计的以下成分组成L_醋酸赖氨酸100-112份，L-苏氨酸52-59份，L-色氨酸21-28份，L-组氨酸31-41份，L-酪氨酸26-34份,淀粉20-40份和粘合剂。本发明的药物组合物中，酮酸钙部分与氨基酸部分的重量比优选为1. O 2.1。更优选的，所述药物组合物中的酮酸钙部分与氨基酸部分的重量比为1. 4 1. 6。酮酸钙部分和氨基酸部分中所加粘合剂优选为聚维酮K3tl，优选使用聚维酮K3tl的异丙醇溶液。所述助流剂可选自滑石粉和二氧化硅中的一种或两种。所述崩解剂可选自交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂可以是硬脂酸镁。所述本发明的药物组合物可为包衣片剂或胶囊剂剂型。优选的，本发明药物组合物包含如下酮酸钙部分和氨基酸部分，以及按重量份计 的助流剂15-45份，润滑剂5-15份和崩解剂2-16份，其中酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成α -消旋酮异亮氨酸钙65-70份，α -酮亮氨酸钙98-103份，α -酮苯丙氨酸钙65-71份，α -酮缬氨酸钙84-88份，α -消旋羟蛋氨酸钙55-62份，淀粉55-65份，和粘合剂10-15份；氨基酸部分由按重量份计的以下成分组成L-醋酸赖氨酸102-107份，L-苏氨酸 52-57 份，L-色氨酸 21-26 份，L-组氨酸 36-40 份，L-酪氨酸 28-32 份，淀粉25-35份，和粘合剂5-10份。更优选的，所述的药物组合物包含如下酮酸钙部分和氨基酸部分，以及按重量份计的滑石粉20份，硬脂酸镁10份和交联聚维酮5份，其中酮酸钙部分由按重量份计的以下成分组成α -消旋酮异亮氨酸钙67份，α -酮亮氨酸钙101份，α -酮苯丙氨酸钙68份，α -酮缬氨酸钙86份，α -消旋羟蛋氨酸钙59份淀粉60份，和聚维酮K3tl 13. 6 份；氨基酸部分由按重量份计的以下成分组成L-醋酸赖氨酸105份，L-苏氨酸53份，L-色氨酸23份，L-组氨酸38份，L-酪氨酸30份，淀粉30份，和·聚维酮K3tl 8. 8 份。本发明另一方面提供了所述的复方α酮酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤(I)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉按所需重量份粗混，将混合物粉碎，过筛，加入粘合剂制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ;(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉按所需重量份粗混，将混合物粉碎，过筛，加入粘合剂制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B ;(3)总混混合颗粒A和颗粒B，加入助流剂、润滑剂和崩解剂混合均匀，得到复方α酮酸药物组合物。优选的，所述步骤(2)之后，对得到的颗粒A和颗粒B进行整粒。优选的，所述粘合剂是聚维酮K3tl,以异丙醇作为润湿剂配制为质量体积浓度(单位g/mL，下同)为5% -10%的聚维酮K3tl异丙醇溶液，更优选的，所用聚维酮K3tl异丙醇溶液的质量体积浓度为8%。所述步骤(3)之后，将得到的药物组合物压片，并用包衣剂包衣，得包衣片剂。所述步骤(3)之后，将得到的药物组合物装入胶囊，得胶囊剂。本发明的优点在于1.本发明制备的复方α酮酸药物组合物中各主药成分含量均匀，长期放置含量稳定，以性质最不稳定的α-酮苯丙氨酸钙为例，进行含量测定在40°C ±2°C、相对湿度75% ±5%的贮存条件下放置6个月，定期抽样，α-酮苯丙氨酸钙的含量依然可以达到标示量的95%以上。2.本发明制备的复方α酮酸药物组合物的性质稳定，以α-酮苯丙氨酸钙为例，经过12个月的稳定性试验，它的含量依然可以达到标示量的92%以上。溶出度高，按照药典方法测定本发明中的α -酮苯丙氨酸钙溶出度均可以达到99%以上。3.本发明采用辅料外加的方法，减少了制粒过程中混合物的种类及数量，从而使其更易于混合均匀，能量消耗低，适合于工业化生产。4.本发明采用异丙醇为润湿剂，解决了制粒过程中出现成团的问题，并使制剂的稳定性提闻。5.本发明所采用的制备方法操作简便，对环境无特殊要求。的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。本发明中所用的α-消旋酮异亮氨酸钙，α-酮亮氨酸钙，α-酮苯丙氨酸钙，α-酮缬氨酸钙，α-消旋羟蛋氨酸钙，L-醋酸赖氨酸，L-苏氨酸，L-色氨酸，L-组氨酸，L-酪氨酸及各种辅料等是本领域已知的，可通过商购得到。例如，本发明的包衣片剂中可采用胃溶性薄膜包衣预混剂包衣，其可购自天津爱勒易医药材料有限公司，型号为防潮GAIII。本发明中所用的α-消旋酮异亮氨酸钙，α-酮亮氨酸钙，α-酮苯丙氨酸钙，α-酮缬氨酸钙，α-消旋羟蛋氨酸钙为自制，亦可通过商业途径购买；L_醋酸赖氨酸，L-苏氨酸，L-色氨酸，L-组氨酸，L-酪氨酸可购自河北天宁生物科技有限公司；淀粉可购自重庆大新药业股份有限公司；异丙醇可购自百灵威科技有限公司；硬脂酸镁可购自郑州蓝宇化工有限公司；聚维酮K3tl和交联聚维酮可购自安徽山河药用辅料股份有限公司；滑石粉可购自郑州晨阳化工有限公司。实施例1复方α酮酸片 酮酸钙部分组成为α -消旋酮异亮氨酸钙 670g，α-酮亮氨酸钙IOlOg,α-酮苯氨酸钙680g，α -酮缬氨酸钙860g，α -消旋羟蛋氨酸钙590g，聚维酮K3。136g，淀粉600g ；氨基酸部分组成为L-醋酸赖氨酸1050g，L-苏氨酸530g，L-色氨酸230g，L-组氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚维酮K3。88g，淀粉300g ；和滑石粉200g ；硬脂酸镁IOOg ；交联聚维酮50g。制备方法(I)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为8%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ；(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为8%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B;
(3)整粒颗粒A和颗粒B分别整粒；(4)总混混合颗粒A和颗粒B，加入处方量的交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀；(5)将步骤(4)所得混合物压片，得片剂；(6)用防潮GAIII包衣粉对步骤(5)所得片剂进行包衣，得包衣片剂。
实施例2复方α酮酸胶囊酮酸钙部分组成为α -消旋酮异亮氨酸钙 670g，α-酮亮氨酸钙IOlOg,α -酮苯氨酸钙680g，α-酮缬氨酸钙860g，α-消旋轻蛋氨酸I丐 590g,聚维酮K3。136g,淀粉600g;氨基酸部分组成为L-醋酸赖氨酸1050g,L-苏氨酸530g，L-色氨酸230g，L-组氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚维酮K3tl88g，淀粉300g ;和滑石粉450g;硬脂酸镁150g;交联聚维酮20g。制备方法(I)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为8%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ；(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为8%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B;(3)总混混合颗粒A和颗粒B，加入处方量的交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀；(4)将步骤(3)所得混合物填装至胶囊壳中，得复方α _酮酸胶囊。实施例3复方α酮酸片酮酸钙部分组成为α-消旋酮异亮氨酸钙 61g，
α-酮亮氨酸钙96g，α -酮苯氨酸I丐66g,α-酮缬氨酸钙81g，α-消旋羟蛋氨酸钙56g，聚维酮K3tl15g，·
淀粉49g ;氨基酸部分组成为L-醋酸赖氨酸101g，L-苏氨酸54g，L-色氨酸22g，L-组氨酸32g，L-酪氨酸27g，聚维酮K3tlIOg,淀粉20g;和微粉娃胶15g ;硬脂酸镁5g;交联聚维酮8g。制备方法(I)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为5%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ;(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为5%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B;(3)整粒颗粒A和颗粒B分别整粒；(4)总混混合颗粒A和颗粒B，加入交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀；(5)将步骤(4)所得混合物压片，得片剂；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣对步骤(5)所得片剂进行包衣，得包衣片剂。实施例4复方α酮酸片酮酸钙部分组成为α-消旋酮异亮氨酸钙 690g，α-酮亮氨酸钙1040g，α-酮苯氨酸钙720g，α-酮缬氨酸钙890g，α-消旋羟蛋氨酸钙 610g，聚维酮K3tlIOg,淀粉450g;氨基酸部分组成为
L-醋酸赖氨酸lllOg，L-苏氨酸580g，L-色氨酸270g，L-组氨酸400g，L-酪氨酸330g，聚维酮K3tl5g，淀粉310g ;和 滑石粉450g;硬脂酸镁80g;干淀粉150g。制备方法(I)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入适量质量体积浓度为10%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ;(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入适量质量体积浓度为10 %的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B ;(3)整粒颗粒A和颗粒B分别整粒；(4)总混混合颗粒A和颗粒B，加入干淀粉、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀；(5)将步骤(4)所得混合物压片，得片剂；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣对步骤(5)所得片剂进行包衣，得包衣片剂。实施例5复方α -酮酸片酮酸钙部分组成为α-消旋酮异亮氨酸钙 600g，α-酮亮氨酸钙950g，α -酮苯氨酸1丐650g,α-酮缬氨酸钙800g，α-消旋轻蛋氨酸I丐550g,聚维酮K3tl13g，淀粉800g ;氨基酸部分组成为L-醋酸赖氨酸1120g，L-苏氨酸590g，L-色氨酸280g，L-组氨酸410g，L-酪氨酸340g，聚维酮k3Q8g，淀粉400g ;
和滑石粉IOOg ;微粉娃胶60g ;硬脂酸镁70g;低取代羟丙基纤维素钠 60g。制备方法(1)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为9 %的异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ；(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为9%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B;(3)整粒颗粒A和颗粒B分别整粒；(4)总混混合颗粒A和颗粒B，加入低取代羟丙基纤维素钠、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀；(5)将步骤(4)所得混合物压片，得片剂；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣对步骤(5)所得片剂进行包衣，得包衣片剂。实施例6复方α酮酸片酮酸钙部分组成为α -消旋酮异亮氨酸钙600g，α -酮亮氨酸钙950g，α -酮苯氨酸I丐650g,α-酮缬氨酸钙800g，α-消旋轻蛋氨酸I丐550g,聚维酮K3tl12g，淀粉700g ；氨基酸部分组成为L-醋酸赖氨酸lOOOg，L-苏氨酸520g，L-色氨酸210g，L-组氨酸310g，L-酪氨酸260g，聚维酮K3tl6g，淀粉3IOg ；和滑石粉300g ；硬脂酸镁190g ；交联聚维酮IOOg ；干淀粉20g。
制备方法(I)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为6%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ；(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为6%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B;(3)整粒颗粒A和颗粒B分别整粒；(4)总混混合颗粒A和颗粒B，加入交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、干淀粉混合均匀；
(5)将步骤(4)所得混合物压片，得片剂；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣对步骤(5)所得片剂进行包衣，得包衣片剂。实施例7复方α酮酸片酮酸钙部分组成为α -消旋酮异亮氨酸钙670g，α-酮亮氨酸钙IOlOg,α -酮苯氨酸钙680g，α -酮缬氨酸钙860g，α-消旋轻蛋氨酸I丐590g,聚维酮K3tl14g，淀粉500g ；氨基酸部分组成为L-醋酸赖氨酸1050g,L-苏氨酸530g，L-色氨酸230g，L-组氨酸380g，L-酪氨酸300g，聚维酮K3tl6g，淀粉250g;和滑石粉400g ；硬脂酸镁150g ；交联聚维酮160g。制备方法(I)颗粒A制备将α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙及淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为7%的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒A ;(2)颗粒B制备将L-醋酸赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸和淀粉粗混，将混合物粉碎，过筛，加入质量体积浓度为7 %的聚维酮K3tl异丙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒B;(3)整粒颗粒A和颗粒B分别整粒；(4)总混混合颗粒A和颗粒B，加入交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀；(5)将步骤(4)所得混合物压片，得片剂；(6)用防潮GAIII包衣粉包衣对步骤(5)所得片剂进行包衣，得包衣片剂。试验例I含量测定测定实施例1得到的复方α酮酸片中各主药成分的含量，结果见表I。
测定方法α -酮(或羟)代氨基酸钙、L-酪氨酸与L-色氨酸照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用亲水性的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5C18-PAQ，250mmX4. 6mm)，以O. 05mol/L磷酸二氢钠和O. 02mol/L的高氯酸钠的混和溶液(用磷酸调节PH至2.5±0.05)_乙腈(96 4)为流动相，柱温为30°C，检测波长为210nm。理论板数按α-酮苯丙氨酸钙峰计算，应不低于2000，各种α-酮(或羟)代氨基酸钙峰与相邻色谱峰的分离度应符合要求。对照品溶液的制备取α -酮缬氨酸钙对照品约43mg，α -消旋酮异亮氨酸钙对照品约34mg, α -酮亮氨酸I丐对照品51mg, α -消旋轻蛋氨酸I丐对照品30mg, α -酮苯丙氨酸隹丐对照品35mg(以上对照品均按无水物计算)，L-酪氨酸15mg, L-色氨酸11. 5mg,精密称定，置同一 IOOml量瓶中，加O. lmol/L盐酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取IOml，置50ml量瓶中，加O. lmol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。供试品溶液的制备取本品10片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于酮缬氨酸钙8. 6mg)，置IOOml量瓶中，加O. lmol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。测定法供试品溶液和对照品溶液配室温放置至少I小时后，量取各20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各种α-酮(或羟)钙、L-酪氨酸与L-色氨酸的含量。L-组氨酸、L-苏氨酸与L-醋酸赖氨酸含量的测定取药品10片，除去包衣，精密称定，研细，取所得细粉适量(约相当于L-醋酸赖氨酸10. 5mg)，精密称定，置IOOml量瓶中，加O. lmol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，用适宜的氨基酸分析仪或高效液相色谱仪进行分离测定；另取相应的氨基酸对照品适量，用O. lmol/L的盐酸溶液溶解并稀释制成相应浓度的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算各种氨基酸的含量。表1.含量测定结果(相当于标示量％ )


本发明公开了一种复方α酮酸药物组合物及其制备方法，先分别制备酮酸钙部分和氨基酸部分，然后再加助流剂、润滑剂和崩解剂混合制备得到。本发明采用辅料外加的方法制备复方α-酮酸药物组合物，减少了制粒过程中混合物的种类及数量，更易于混合均匀，能量消耗低，操作简单，适合于工业化生产，所得复方α-酮酸药物组合物含量均匀、稳定性良好、溶出度高，可以长期放置。