专利名称：酒石酸唑吡坦缓释双层片及其制备工艺的制作方法酒石酸唑吡坦是新一代非苯二氮类催眠镇静药。从20世纪90年代以来，由于其口服吸收见效迅速(给药0. 5 2小时后血浆浓度就到达峰值)和体内代谢迅速(清除半衰期只有I. 4 3. 8小时)，且积蓄少或无蓄积，不产生残余反应等优于苯二氮类催眠镇静药物(如安定和舒乐安定)的特点，在欧美催眠药市场有逐步取代传统苯二氮类药物的趋势。 但是，目前市场上的现有酒石酸唑吡坦普通速释口服片使用案例中仍发现了不少服药后起效快但失效也快早醒的现象。同时也发现患者临醒前恶梦、夜间躁动或醒后头晕、眩晕、头痛、兴奋及白天昏昏欲睡等副作用。此外，也可出现习惯性、依赖性、反跳性失眠的可能。而该药的普通缓释骨架片在其使用过程中也发现起效慢和部分上述的副作用。
本发明要解决的问题和实现的目标是提供一种酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片(如图I所示)及其制备方法，其在失眠患者体内的作用机理在于通过该双层片的速释层在药物口服后迅速释放药物并吸收起效，以使失眠患者迅速进入睡眠状态。然后，通过该双层片的缓控释层缓慢控制的药物释放，非常有效地后续维持有效的药物治疗血药浓度达目标时间，使失眠患者的睡眠进一步可控(药物体内生物利用度更佳)，以保证患者的正常睡眠，并同时显著降低目前市场上现有酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)普通口服速释和缓释片存在的失效快、头晕、眩晕、头痛、兴奋及白天昏昏欲睡等副作用，提高失眠患者的睡眠质量和生活质量。为了解决上述问题，本发明提供一种酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate) 缓释双层片，其特征在于，包括以下重量百分份的组分酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)5. 0 % > 缓控释聚合物或共聚物(Controlled release polymer/ co-polymer) 3. 0-25. 0%、填充剂(Filler)62. 5-84. 5 %、粘合剂(Binder)4. 5 %、崩解剂 (Disintegrant) 3. 0*%、助流剂(Glidant) I. 0%和润滑剂(Lubricant) 0. 5% 所述酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)为起催眠镇静作用的非苯二氮类药物活性成分；所述缓控释聚合物或共聚物(Controlled release polymer/co-polymer) 是能够减缓和控制药物在人体内的释放速度或将药物在人体内的释放控制在一定时间内的聚合物或共聚物，该缓控释聚合物或共聚物是黄原胶(xanthan gum)、海藻酸钠 (sodium alginate)、甲基纤维素(methyl cellulose)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、 轻丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose, HPC)、轻丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、羧基乙基共聚物(carboxyvinyl polymer,卡波普 / 卡波姆共聚物 Carbopol/Carbomer Polymer)、丙烯酸树脂系列共聚物(acrylic co-polymer 或 Eudragit 尤特奇共聚物)或聚乳酸-丙交酯(PLGA);所述填充剂(Filler)为药物微丸和控释片处方中起填充和骨架成形作用的辅助性材料，该填充剂是糊精、麦芽糊精、环糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、碳酸钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙和磷酸二氢钙；所述粘合剂 (Binder)为药物速释和缓控释颗粒制备过程中起到粘合成颗粒作用的辅料，该粘合剂是聚维酮(povidone, PVP)、共聚维酮(copovidone)和轻丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC);崩解剂(Disintegrant)为具有良好的吸水性和膨胀性，能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用的辅料，该崩解剂是干淀粉、羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose sodium,CMC)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(CTospovidone)和交联羧甲基纤维素钠 (croscarmellose sodium);助流剂(Glidant)为在各种物料包括药物活性物质和辅料混合时物料干性粉末间起到减小摩擦，防止粉末粘连发生的物质，该助流剂是滑石粉(talc) 和二氧化娃(娃胶,silicon dioxide, colloidal);润滑剂(Lubricant)是指在干性粉末第一步总混后加入到混合粉末中再进行短时间混合，以压片时出现药片粘冲的现象的辅料， 该润滑剂是硬脂酸镁(magnesium stearate)、硬脂酸I丐(calcium stearate)和硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumarate, SSF)。此外，本发明还提供该酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片的制备方法，该方法是以湿法制粒、流化床干燥、干颗粒混合的工艺分别制备出酒石酸唑吡坦 (Zolpidem Tartrate)速释混合颗粒和缓控释混合颗粒。然后在双层压片机上压制出酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片。如图2所示,本发明酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片的制备方法主要包括如下步骤(I)将每批次总量一半的酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)和崩解剂、填充剂和粘合剂在高剪切湿法制粒机上通过湿法制粒工艺制成速释颗粒，然后使用流化床干燥和整粒机整粒；(2)将每批次总量另外一半的酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)和1-2种缓控释聚合物或共聚物、填充剂和粘合剂在高剪切湿法制粒机上通过湿法制粒工艺制成速释颗粒，然后使用流化床干燥和整粒机整粒；(3)将干燥整粒好的酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)速释颗粒和缓控颗粒分别与助流剂和润滑剂在混勻机内混合成酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate)速释混合颗粒和缓控释混合颗粒；(4)将混合好的酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)速释混合颗粒和缓控释混合颗粒在双层压片机上压制成酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片。步骤(I)和(2)中，所述湿法制粒工艺是在一台高剪切湿法制粒机上进行，且工艺中主要参数为主刀转速150-350rpm，侧刀转速为1000-2500rpm。制粒溶剂是纯化水，其用量范围是30-40% (重量比)，通过一雾化喷嘴的加入速度为5-25g/分。在加入纯化水前要在主刀50_150rpm和侧刀1000-2000rpm的运转条件下进行5分钟的预混,纯化水加入完毕后要保持主刀和侧刀运转并继续混合2-5分钟。流化床干燥时干燥温度设置为50-60°C，且颗粒干燥后所含水分应不超过5%。最后使干燥后颗粒在整粒机上通过18-25目USP标准筛网进行整粒。步骤(3)中，所述润滑剂和酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate)速释或缓控释颗粒是在一台干颗粒混匀机中进行混合。混合时间是5-10分钟。步骤(4)中，所述压片过程中压制的双层片每片目标片重是250mg，控制范围是 237. 5-262. 5mg ;目标片硬度是15kgf，控制范围是8_21kgf。本发明与普通酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate) 口服速释片或缓释骨架片相比，有如下有益效果I.本发明公开的一种酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片能够速释层的迅速崩解释放和缓控释层后续缓控释放更加有效的控制药物在体内的释放。2.由于更加有效的控制药物体内的释放，本发明公开的该酒石酸唑吡坦 (Zolpidem Tartrate)缓释双层片可以在失眠患者服药后在体内更加有效地在正常睡眠时间内将血药浓度控制在一个稳态且有效的范围内。这就较其它普通口服酒石酸唑吡坦 (Zolpidem Tartrate)速释或缓释片显著提高了药物在体内的生物利用度。3.同时,也因此较其它普通口服酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)速释或缓释片显著降低了可能发生的副作用和显著提高了药物使用的安全性。图图图
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I是本发明公开的酒石酸唑吡坦缓释双层片的结构2是本发明公开的酒石酸唑吡坦缓释双层片的制备方法的流程图； 3是本发明实施例I中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图 4是本发明实施例2中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图 5是本发明实施例3中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图 6是本发明实施例4中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图 7是本发明实施例5中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图 8是本发明实施例6中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图 9是本发明实施例7中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图 10是本发明实施例8中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线11是本发明实施例9中酒石酸唑吡坦的的溶出度曲线图。

速释层处方(g/k.g)缓控释层处方(g/kg)酒/f !酸唑吡坦50.0酒酸唑吡坦50.0乳糖430.0乳糖395.0微晶纤维素430.0微晶纤维素395.0交联羧甲基纤维素钠30.0羟丙基甲基纤维素100.0硅胶10.0硅胶10.0硬脂酸镁5.0硬脂酸镁5.0聚维酮45.0聚维酮45.0实施例2 首先将酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)和乳糖和微晶纤维素(填充剂)、交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)和聚维酮(粘合剂)按表2速释层所示的用量分别准确称重并小心加入到高剪切湿法制粒机的锅体内。在加入纯化水之前，在设定主刀转速150rpm 和侧刀转速1500rpm下预混5分钟。然后，将主刀转速提高到250rpm和将侧刀转速提高到 1800rpm,并将事先称量好的400g纯化水以25g/分的速度通过一雾化喷嘴同时加入到同一锅体中以进行湿法制粒。待纯化水加入完毕后，保持主刀和侧刀继续运转，并继续混合2 分钟。停止制粒并转移酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate)速释软材至流化床干燥机内， 然后将该软材在60°C下使用流化床进行干燥直到所制颗粒的含水量不高于5%。再将干燥好的速释颗粒在整粒机上通过18目的USP标准筛网进行整粒。与此类似，将酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)和羟丙基甲基纤维素(缓控释聚合物或共聚物)、乳糖和微晶纤维素 (填充剂)和聚维酮(粘合剂)按表2缓控释层所示的用量分别准确称重并小心加入到高剪切湿法制粒机的锅体内。在加入纯化水之前，在设定主刀转速150rpm和侧刀转速1500rpm 下预混5分钟。然后，将主刀转速提高到250rpm和将侧刀转速提高到2000rpm，并将事先称量好的400g纯化水以15g/分的速度通过一雾化喷嘴同时加入到同一锅体中以进行湿法制粒。待纯化水加入完毕后，保持主刀和侧刀继续运转，并继续混合2分钟。停止制粒并转移酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate)缓控释软材至流化床干燥机内，然后将该软材在 55°C下使用流化床进行干燥直到所制颗粒的含水量不高于5%。再将干燥好的缓控释颗粒在整粒机上通过18目的USP标准筛网进行整粒。将干燥整粒好的酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)速释颗粒和缓控颗粒分别与滑石粉(助流剂)和硬脂酸镁(润滑剂)按照表2 所示用量在混勻机内分别混合成酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate)速释混合颗粒和缓控释混合颗粒。混合时间为5分钟。将混合好的酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)速释混合颗粒和缓控释混合颗粒在双层压片机上压制成酒石酸唑批坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片。该批双层片经抽样检测片重在245. 0-255. Omg(目标片重250. Omg)范围内，片硬度在10-21kgf(目标片硬度15kgf)范围内。同时，使用美国药典USP溶出方法II (浆法) 的药物溶出装置，在37 °C，转桨转速IOOrpm下和900mL0. IM盐酸溶出介质中，测定该双层片在30、60、120、180、240和360分钟的药物溶出度(见图4)。表2酒石酸唑卩比坦(Zolpidem Tartrate)缓释双层片处方

本发明公开了一种酒石酸唑吡坦缓释双层片，包括酒石酸唑吡坦速释释药层和缓控释释药层，并且该双层片表现了1小时的快速溶出和后续达6小时缓慢溶出。此外，本发明还公开了该酒石酸唑吡坦缓释双层片的制备工艺，其中包括1)酒石酸唑吡坦速释和缓控颗粒通过湿法制粒工艺的制备及其干燥和整粒；2)速释颗粒和缓控颗粒分别与助流剂和润滑剂在混匀机内的干法混合；3)将混合好的酒石酸唑吡坦速释混合颗粒和缓控释混合颗粒压制成酒石酸唑吡坦缓释双层片。