专利名称：口腔溃疡贴膜及其制备方法口腔溃疡也叫复发性口疮，俗称口疮，是一种常见的口腔黏膜疾病。复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤产的、圆形或椭圆形的溃疡。又叫复发性阿弗它溃疡(阿弗他是希腊语“灼热和溃疡形成”之意)或复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，人的一生之中，几乎没有不发生口腔溃疡的，只是有人偶尔发生，有人频繁发作；而且，大约20％左右的人患有不同程度的口腔溃疡，儿童、青壮年人和老年人都可发生，其发病与季节无明显关系。口腔溃疡可发生于口腔黏膜的任何部位，病变初期粘膜充血、发红、水肿，出现针头大小的红色小点，局部感灼热不适，有剧烈的自发性疼痛；冷、热、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反复发作。虽然口腔溃疡是口腔疾病、可以自愈，但由于发病频繁，病情逐渐加重，给人们的工作、生活带来严重影响。复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不很明确。中国的传统中医学将口腔溃疡规属于中医“口疮”、“口糜”范畴，认为本病多由心脾积热、胃火上炎、阴虚火旺、脾虚湿盛引起。现代医学则认为病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡。治疗口腔溃疡效果较好的药物有珠黄散、三七粉、青吹口散、西瓜霜、珍珠粉等。膜剂是以一种高分子材料为基质，吸附了一种或数种药物成分，维护时间长的药物。它能比较牢固地粘附在溃疡表面，充分发挥消炎、防腐、止痛和促进愈合的作用。对口腔溃疡的治疗效果相当好。
本发明的目的在于提供一种口腔溃疡贴膜及其制备方法，本发明采用中西两种药材制成膜剂，具有双重作用，于口腔黏膜直接给药，可使药物直达病处，标本兼治，充分发挥疗效。本发明是这样构成的它是用金银花90～110g、薄荷脑0.5～4g、维生素B20.5～3g、冰片0.5～3g、盐酸丁卡因0.5～4g、山梨酸0.5～3g、醋酸泼尼松0.1～0.8g、盐酸金霉素0.5～1g、甘油15～25g、甜叶菊苷0.1～3g、乙醇5～15g、聚乙烯醇PVA17-8855～65g和纯化水430ml制成的。具体地说，它是用金银花100g、薄荷脑2g、维生素B21g、冰片1g、盐酸丁卡因2g、山梨酸1g、醋酸泼尼松0.4g、盐酸金霉素0.65g、甘油20g、甜叶菊苷1g、乙醇10g、聚乙烯醇PVA17-8860g和纯化水430ml制成的。口腔溃疡贴膜的制备方法为金银花经净选处理，加水煎煮三次，第一次加8倍量的水煎煮2小时，第二次加6倍量的水煎煮1小时，合并煎液，150目钢丝筛网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.25的清膏，备用；取聚乙烯醇PVA17-88、盐酸丁卡因和甜叶菊苷，加300ml纯化水，静置放置24小时发涨软化，在80-90℃水浴加热搅拌溶解成均匀胶浆，备用；再用130ml纯化水加热溶解盐酸金霉素、山梨酸后与上述热胶浆混匀；用甘油研磨醋酸泼尼松、维生素B2和70g金银花清膏成细膏，加入上述胶浆混合物中混合均匀，降温到60℃；薄荷脑、冰片用乙醇溶解均匀，加入上述降温至60℃的胶浆混合物中，搅匀制成均匀药膜胶浆，放置一定时间除气泡，50℃-60℃涂膜，40℃-60℃逐渐升温干燥，分剂量切膜，紫外灯灭菌，包装，即得。口腔黏膜溃疡、慢性牙周炎、慢性咽喉炎属中医“口疮”“牙宣”“喉痹”等范畴。多为脾胃积热，其热循经上炎口腔、咽喉，则热腐肌膜，溃烂凹陷，或伤及龈肉血络，龈肉腐化渗血渗脓，久则龈萎根露；另肺肾阴虚，津液不足，虚火上炎，熏灼于口也可致肌膜受伤溃烂，若虚火熏蒸咽喉，则引发咽喉不适疼痛、异物感等诸证。《圣济总录》“口舌生疮者，心脾经蕴热所致也。盖口属脾，舌属心，心者火，脾者土，心火积热，传之脾土，二脏俱蓄热毒，不得发散，攻冲上焦，故令口舌之间生疮肿痛。”故局部外治宜清热解毒，消肿止痛。
本发明以金银花解毒而清上膈之热；薄荷脑辛、凉，升浮。载药上行，并兼疏邪。冰片辛、凉，辟秽除腐，助银花清热解毒，消肿止痛。三药合用，共奏祛风解毒，消肿止痛之功。
现代药理学研究表明，本发明所含的绿原酸、挥发油等有效成分具有杀菌，收敛，止痛的功效。方中另加有维生素B2、丁卡因西药组分。丁卡因起到局部麻醉止痛，缓解症状的作用；维生素B2是体内黄酶类的辅酶组成部分。黄酶系统是体内氧化还原系统之一，参与糖、蛋白质和脂肪的代谢，临床常用于口腔溃疡的辅助治疗。本制剂具有中西药双重作用，制成膜剂，采用口腔黏膜直接给药，可使药物直达病处，标本兼治，充分发挥疗效。用于口腔黏膜溃疡、慢性牙周炎、咽喉炎等。
与现有技术相比，本发明膜剂具有良好的柔软性及抗拉强度，遇水能迅速膨胀溶解，在口腔黏膜形成高浓度保护药膜层，达到快速长效消肿止痛的作用；采用口腔黏膜直接给药，可使药物直达病处，标本兼治，充分发挥疗效；工艺上采用分格压痕技术，分剂量给药精确，提高了疗效；质量稳定，对人体口腔无毒副作用，安全有效；体积小，重量轻，携带使用极为方便。
为了确保本发明制剂的效果，申请人进行了以下试验研究一、制备工艺研究本发明采用水煎煮工艺，有利于药物成分的浸出和缩短浸渍时间。金银花水提物、盐酸丁卡因、盐酸金霉素、醋酸泼尼松、维生素B2、甘油和水溶性高分子成膜材料(PVA)，经均浆流延膜制剂技术，提炼加工而成黄色或黄褐色水溶性片状薄膜。采用本制备工艺，经长期的试验证明，药物稳定性好，适应工业化大生产，生产稳定，质量可控。
二、初步稳定性考察从2003年11月份开始，按照中试规模依照固定的制备工艺生产的三批本发明制剂，依照自拟质量标准草案的指标和方法进行考察，结果表明本发明在室温自然条件下质量稳定。
三、药理毒理研究大鼠皮肤一次给药急性毒性试验，大鼠皮肤给药亚急性毒性试验，家兔一次给药皮肤刺激试验，多次给药对破损皮肤的刺激性试验，豚鼠皮肤过敏试验，结果均表明口腔溃疡贴膜采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，无刺激，非致敏，安全范围大。
大鼠长期毒性试验口腔溃疡贴膜高剂量(相当于临床成人日用量的200倍)、中剂量(相当于临床成人日用量的195倍)、低剂量(相当于临床成人日用量的100倍)连续4周皮肤给药，动物的一般状况、体重、食量、血液学指标未见异常；停药2周的上述观测亦未见异常。给药组试验结果与赋形剂组比较，均无显著性差异。动物长期毒性试验表明，口腔溃疡贴膜临床采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时，毒性小，安全范围大。据此试验结果可以看出本发明不存在毒理学意义，从而为临床验证提供了用药安全性依据。
四、药效学研究1、抗损伤试验结果表明，口腔溃疡贴膜明显提高软组织损伤处愈合分值，明显减轻动物损伤处组织瘀血、水肿以及肌纤维的变性及坏死。
2、镇痛试验小鼠扭体法镇痛试验，小鼠甲醛法镇痛试验。试验结果均有明显镇痛作用。
3、抗炎试验抗小鼠耳部肿胀试验，抗大鼠角叉菜胶性足肿试验，抗大鼠芽肿试验。试验结果口腔溃疡贴膜对炎症均有明显的抑制作用。
4、抗小鼠腹腔毛细管通透性试验结果显示，口腔溃疡贴膜可减少小鼠腹腔的光密度，对小鼠腹腔毛细管通透性有明显的降低作用。
结论口腔溃疡贴膜有抗损伤、抗炎、镇痛作用。从而为确定本发明的功能、主治及临床运用范围，提供了实验依据。
总之，通过对本发明的主要研究结果，本发明制剂使用安全，疗效确切，质量可控，每个生产环节严格按照操作SOP进行，从而达到了过程可控、均匀、稳定的目的。

金银花100g、薄荷脑2g、维生素B21g、冰片1g、盐酸丁卡因2g、山梨酸1g、醋酸泼尼松0.4g、盐酸金霉素0.65g、甘油20g、甜叶菊苷1g、乙醇10g、聚乙烯醇PVA17-8860g、纯化水430ml金银花经净选处理，加水煎煮三次，第一次加8倍量的水煎煮2小时，第二次加6倍量的水煎煮1小时，合并煎液，150目钢丝筛网滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25(60℃)的清膏，备用；取聚乙烯醇(PVA17-88)、盐酸丁卡因和甜叶菊苷，加300ml纯化水，静置放置24小时发涨软化，在80-90℃水浴加热搅拌溶解成均匀胶浆，备用；再用130ml纯化水加热溶解盐酸金霉素、山梨酸后与上述热胶浆混匀；用甘油研磨醋酸泼尼松、维生素B2和70g金银花清膏成细膏，加入上述胶浆混合物中混合均匀，降温到60℃；薄荷脑、冰片用乙醇溶解均匀，加入上述降温至60℃的胶浆混合物中，搅匀制成均匀药膜胶浆，放置一定时间除气泡，50℃-60℃涂膜，40℃-60℃逐渐升温干燥，分剂量切膜，紫外灯灭菌，包装，制成1000片，即得。


本发明提供了一种口腔溃疡贴膜及其制备方法，它是用金银花、薄荷脑、维生素B