专利名称：用于阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下施用的可在口中分散的药物组合物的制作方法 阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺 以及它的水合物、结晶形式和可药用酸或碱的加成盐具有有价值的药理性质它是褪黑激素能系统受体的选择性激动剂，在另一方面，它是5-HT2C受体的拮抗剂，这使得它在中枢神经系统中具有活性。这些性质给它提供了在中枢神经系统的活性，尤其是在重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠紊乱、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中有活性。欧洲专利说明书EP 0 447 285和EP 1564 202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备和在治疗中的用途。在下文中，“阿戈美拉汀”应被理解为表示阿戈美拉汀、它的水合物、结晶形式和可药用酸或碱的加成盐。可通过口服途径与半杯水一起吞咽来施用速释片形式的阿戈美拉汀。这类的阿戈美拉汀片剂特别地用于治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠紊乱、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症，以及所有与昼夜节律失调有关的疾病。在人类中的药动学研究已经显示，与非肠胃途径相比通过口服途径给药的阿戈美拉汀的生物利用度是很低的，并且在同一个体内和不同个体之间都存在着差异。阿戈美拉汀的低的生物利用度以及个体之间和个体内的浓度差异也导致了对于可解决这些问题的新制剂的寻找。所以开发了在专利申请EP 1427 724中描述的阿戈美拉汀的固体可在口中分散的药物组合物，其含有阿戈美拉汀和由通过共喷雾干燥的乳糖和淀粉所组成并以名称STARLAC?上市销售的颗粒。该药物组合物使得获得在口中具有非常好的崩解性能并且同时符合口中可分散性标准的片剂成为可能。可在口中分散的片剂使得活性成分在口腔中得到释放。活性成分在唾液中溶解，然后通过口腔的粘膜吸收并迅速地进入到血液中，这使得避开系统前的降解成为可能。所以生物利用度非常清楚地得到提高，并伴有小得多的差异性和活性成分在血液里的迅速出现。至于通过口腔粘膜的最佳吸收，可将片剂具体地放置在舌头之下以释放活性成分到舌下粘膜，舌下粘膜被认为是渗透性最好的口腔粘膜。此外，由于它们可迅速从口腔消失而无需液体并且不存在吞咽的问题，已知可在口中分散的药物形式可改善患者的依从性和舒适性。但是，该制剂具有的源于所用的活性成分阿戈美拉汀的缺点已经迅速地变得明显，阿戈美拉汀在口腔粘膜中可引起显著的刺激感觉。
当具体指明舌下途径时，由于阿戈美拉汀的局部浓度增加，加重了刺痛作用，导致了非常差的患者可接受性。
使用对应于甜、咸、酸、苦和鲜的5种感觉的味觉化合物不能改变刺激种类的痛觉，因为引起味觉和刺激的两种化学敏感系统具有解剖学和生理学上的不同(Franck和Rabin，Nose and Throat Journal，1989，68，291-296)。本领域技术人员已知的将由产物溶解于唾液而引起的刺激感觉进行掩蔽的方法是非常有限的(i)使用局麻药(WO 9915171)，(ii)使用可与引起刺激感觉的神经末梢上的受体相互作用的分子(Raisinghani和Premkumar，Pain，2005，113，123-133)，(iii)神经末梢的去敏化，与此同时维持刺激产物从保持在口腔中一段持续时间的药物剂型的受控释放(在持续时间上和数量上)(US 5762963)。
但是，这些多种多样的方法具有缺点。的确，使用局麻药或能与与刺激感觉有关的受体相互作用的分子不是令人满意的，因为这些化合物具有内在的未被研究的药理学性质。此外，基于去敏化的策略与获得可在口中分散的药物组合物(在体外崩解的时间短于3分钟)，即，在颊腔崩解的时间短于3分钟，优选短于一分钟的药物组合物是不相容的。
申请人现已开发了一种可克服活性成分的刺激问题并且同时可用于获得可在口中分散的制剂的新药物组合物，所述制剂通过舌下或口腔粘膜途径释放活性成分并与局麻药或其他的药理活性化合物没有关系。


本发明更特别地涉及由下列物质组成的固体药物组合物*包含阿戈美拉汀和使得可获得可在口中分散的制剂的赋形剂的中心核或中心层，*可在口中分散的包衣。
根据本发明的药物组合物特别地由包含阿戈美拉汀的可在口中分散的中心核和可在口中分散的包衣而形成。
本发明的一个实施方案涉及由包含阿戈美拉汀的可在口中分散的中心层和可在口中分散的包衣所组成的药物组合物。
优选地，根据本发明的固体药物组合物的中心核和中心层包含阿戈美拉汀和赋形剂，所述赋形剂使得可以通过使用稀释剂、润滑剂和任选的助流剂和崩解剂的压制方法获得可在口中分散的制剂。
更特别地，用可在口中分散的特定稀释剂或用已加入一种或多种崩解剂的常规稀释剂可获得可在口中分散的制剂。有利的是，所用的可在口中分散的稀释剂是基于通过将乳糖和淀粉共喷雾而获得并以名称Starlac?销售的颗粒，或通过喷雾的多元醇例如山梨醇或甘露醇或通过基于多元醇的共喷雾混合物而形成，例如以名称Partek?或Pharmaburst?销售的赋形剂。
可以使用其他的稀释剂，任选带有崩解剂，条件是它们具有可在口中分散的性质并具有足够的硬度和低的脆性。
适当的润滑剂、助流剂和崩解剂(如果有的话)选自不同赋形剂的各自类别。润滑剂优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
根据本发明可在口中分散的粉末包衣优选由稀释剂、润滑剂、任选的助流剂、任选的崩解剂和任选的在包衣中被稀释的脱敏剂所组成。
有利的是，根据本发明的可在口中分散的包衣含有脱敏剂，例如柠檬酸、薄荷醇或天冬氨酸。
更特别地，用可在口中分散的特定稀释剂或用已加入一种或多种崩解剂的常规稀释剂可获得可在口中分散的包衣。有利的是，所用的可在口中分散的稀释剂是基于通过将乳糖和淀粉共喷雾而获得并以名称Starlac?销售的颗粒，或通过喷雾的多元醇例如山梨醇或甘露醇或通过基于多元醇的共喷雾混合物而形成，例如以名称Partek?或Pharmaburst?销售的赋形剂。
可以使用其他的稀释剂，任选带有崩解剂，条件是它们具有可在口中分散的性质并具有足够的硬度和低的脆性。
适当的润滑剂、助流剂和崩解剂(如果有的话)选自不同赋形剂的各自类别。润滑剂优选为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
在根据本发明所用的崩解剂之中，可提及的是以羧甲基淀粉钠为基础的那些崩解剂，例如Primojel?或Explotab?，或以聚乙烯聚吡咯烷酮为基础的崩解剂，例如Kollidon?CL，或以L-HPC(低取代羟丙基纤维素)为基础的崩解剂。
本发明的固体药物组合物是通过压制包衣方法制备的片剂。该压制包衣方法已经在目的在于设计缓释剂型的非口中分散型片剂中得到描述具有中心核的片剂或多层片(Abdul和Poddar，Joural of Controlled Release，2004，97，393-405)。
在本发明的包衣片具有中心层的情况下，第一包衣层是预压制的，并构成粉末的底层，在其上放置中心层。第二包衣层在压制的最后步骤之前覆盖在中心层之上。
在本发明的片剂具有中心核的情况下，通过压制进行的包衣要求使用足以耐受包衣步骤的中心核。在可在口中分散的核通常呈现对于挤压的中等耐受性和不可忽略的易碎性的情况下，从推理上不推荐这类的包衣方法。在本发明的情况下，使用适宜于压制包衣的常规工业压片机，可以没有任何困难地通过压制进行对中心核的包衣。
所以，本发明也涉及获得具有中心核的固体可在口中分散的片剂的方法，该方法的特征在于混合中心核的组分并然后压制，然后混合包衣层的组分，通过获得的粉末混合物在核的周围的压制进行包衣。
申请人现已发现，本发明的药物组合物保持了它的可在口中分散的性质并有很好的在口中崩解的能力，从推理上看，这一点对于包衣的药物组合物不是可预见的。特别地，本发明的药物组合物可使在口腔的崩解时间短于3分钟，更特别地短于一分钟，没有对于可作用于脱敏机制的控释的需要。令人惊奇地，本发明的可在口中分散的药物组合物通过限制它的刺激特性而显示非常好的活性成分可接受性，与此同时使活性成分溶解在唾液中并使得它迅速地进入血液。
本发明的通过舌下途径施用的药物组合物，已被证实具有极好的降低由活性成分导致的刺激感的能力，因此具有极好的患者可接受性。以这样的方式进行的给药限制了肝脏的首过效应，所以，与用于肠道给药的常规阿戈美拉汀药物组合物相比，活性成分的生物利用度得到增加，个体间差异得到降低。
本发明的药物组合物优选的特征在于，相对于片剂的总重量而言，它们包含-从0.02％至5％重量百分比的阿戈美拉汀，-从70％至99.88％重量百分比的用于直接压片的Starlac?或甘露醇，-从0.1％至3％重量百分比的硬脂酸镁。
更特别地，相对于片剂的总重量而言，药物组合物包含-从0.02％至5％重量百分比的阿戈美拉汀-从70％至99.88％重量百分比的用于直接压片的Starlac?或甘露醇，
-从0.1％至3％重量百分比的硬脂酸镁，-从0.5％至5％重量百分比的脱敏剂，优选柠檬酸，并优选从1％至3％。
它们任选地含有-除硬脂酸镁外的润滑剂，例如从0.1％至3％重量百分比的硬脂富马酸钠，优选从0.5％至1.5％。
-助流剂，例如胶态二氧化硅，例如从0.1％至3％重量百分比，优选从0.2％至1％。
-从0.01％至5％重量百分比的一种或更多种甜味剂，优选从0.1％至1％。
除此之外，本发明的药物组合物可含有调味化合物、调色物质和一种或多种甜味剂例如蔗糖、天冬甜素、丁磺氨或三氯蔗糖。
根据疾病的性质和严重性、施用的途径和患者的年龄和体重，可调整所用的剂量。在每天一次或多次的施用中，剂量在0.1mg至1g的阿戈美拉汀之间变动。

以下的实施例说明本发明但不以任何方式限制本发明实施例1制剂320mg的已制成片剂

实施例2制剂350mg的已制成片剂

通过混合组分随后直接压片制得中心核。实施例1和2的核的硬度约为15牛顿，脆性低于1％。混合包衣层的组分，通过获得的粉末混合物在核周围的压制进行包衣。
实施例1和2的包衣片具有40牛顿的目标硬度，且脆性约为1％。体外崩解时间低于3分钟(欧洲药典)。
实施例3制剂320mg的已制成片剂

实施例4制剂320mg的已制成片剂

使用通过滚动的混合器将不同层的组分进行混合，然后将获得的粉末混合物置于包含多个压制站的压片机的加料斗中。预压制包衣的第一层(125mg)，其构成粉末的底层，在此之上放置中心层。包衣的第二层在压制的最后步骤之前覆盖中心层。获得的包衣片剂拥有40牛顿的目标硬度和约1％的脆性。体外的崩解时间低于3分钟(欧洲药典)。
实施例5可接受性通过单剂量施用含有3％柠檬酸和1％阿戈美拉汀的常规的可在口中分散的组合物(320mg的已制成的未包衣的可在口中分散的片剂)，或施用具有中心核并在核中含有1mg阿戈美拉汀和在包衣中含有3％柠檬酸的320mg已制成的可在口中分散的片剂，在12名健康的男性志愿者中进行可接受性研究。
进行的研究显示，67％的志愿者很喜欢或中等程度地喜欢包衣的可在口中分散的片剂，与之相比，常规的可在口中分散的制剂只有50％。


本发明涉及用于通过口服、口腔粘膜或舌下途径施用阿戈美拉汀的包衣的固体可在口中分散的药物组合物。