专利名称：含无定型态阿戈美拉汀的共聚物、其制备方法、其药物组合物及用途的制作方法阿戈美拉汀(Agomelatine)于2009年2月获得了欧盟(EU)的上市许可，现已在全球ー些国家上市，用于治疗成人患者的抑郁症。阿戈美拉汀的化学名称为N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)こ基]こ酞胺，由法国施 维雅公司首先研制，它是唯一的既是褪黑素1，2(MT1MT2)受体激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂的药物。阿戈美拉汀有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。目前常用的抗抑郁药有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNR I)。SSR I和SNR I是通过増加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁的疗效，但这带来了诸多的副作用，如体重改变、性功能障碍、撤药综合症等。阿戈美拉汀的作用机理与之不同，它的药物分子直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，发挥抗抑郁疗效，并不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。阿戈美拉汀的另外ー个独特作用靶点是褪黑素受体。MT1MT2受体分布于人类视交叉上核，这ー神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1MT2受体激动剂，它通过对MT1MT2受体的激动作用，改善患者睡眠质量，睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。阿戈美拉汀有多种晶型，有报道的有7种，即I型、II型、III型、IV型、V型、VI型和VII型。如申请号为200910228683的中国专利中记载了阿戈美拉汀I型晶体的制备方法，申请号为200810174918. 2的中国专利中记载了阿戈美拉汀的新晶形VI、它的制备方法和包含它的药物组合物，中国专利CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物。然而，目前尚未见到关于无定型态阿戈美拉汀及其组合物的研究报道。
本发明的目的是提供一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。本发明的另ー个目的是提供一种制备所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的方法。本发明的再ー个目的是提供ー种包含所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的药物组合物。本发明的又ー个目的是提供所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物在制备治疗抑郁症药物中的应用。本发明的目的是通过以下技术方案实现的一方面，本发明提供了一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，其DSC曲线的特征是在90-120°C度范围内无吸热峰；其X-射线粉末衍射光谱的特征是扣除辅料背景峰无阿戈美拉汀晶体特征峰。进ー步，所述共聚物是由以下原辅料制备得到的包括阿戈美拉汀原料、载体和溶齐 。更进一歩，所述原辅料按重量份计包括阿戈美拉汀原料5-10份、载体1-120份、溶剂0-1000份，优选为阿戈美拉汀原料5-8份、载体2-60份、溶剂0-480份，更优选为阿戈美拉汀原料5-6份、载体3-30份、溶剂0-150份，其中所用的溶剂量以能在适宜温度(如40-100°C )下将阿戈美拉汀和载体溶解完全的最低量为宜。再进ー步，所述载体选自以下类型中的一种或几种组合聚维酮类，优选为聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90，更优选为聚维酮K25或聚维酮K30，最优选为聚维酮K30 ； 聚こニ醇类，优选为聚こニ醇2000、聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、聚こニ醇8000或聚こニ醇10000，更优选为聚こニ醇6000或聚こニ醇8000 ；糖类，优选为右旋糖酐、乳糖、半乳糖、蔗糖或葡萄糖，更优选为乳糖或葡萄糖；表面活性剂类，优选为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188或泊洛沙姆237，更优选为泊洛沙姆188 ；以及こ基纤维素类，优选为こ基纤维素7cp、こ基纤维素10cp、こ基纤维素20cp或こ基纤维素45cp,更优选为こ基纤维素IOcp或こ基纤维素20cp。再进ー步，所述溶剂选自水、甲醇、こ醇、ニ氯甲烷、こ酸こ酷、丙酮和ニ甲亚砜中的ー种或几种组合，优选为水、こ醇、ニ氯甲烷和こ酸こ酯中的ー种或几种组合，更优选为水和/或こ醇。进ー步，所述共聚物的状态选自溶液、固体溶液、玻璃溶液、玻璃混悬液和固体共沉淀物中的ー种或几种的混合。另ー方面，本发明提供了一种制备所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的方法，其包括如下步骤将阿戈美拉汀原料(按照欧洲专利EP0447285提供的方法制备)与载体和溶剂共置于40-100°C的水浴中加热，搅拌或超声，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。进ー步，所述步骤中，阿戈美拉汀原料、载体和溶剂的用量按重量份计为阿戈美拉汀原料5-10份、载体1-120份、溶剂0-1000份，优选为阿戈美拉汀原料5_8份、载体2_60份、溶剂0-480份，更优选为阿戈美拉汀原料5-6份、载体3-30份、溶剂0-150份，其中所用的溶剂量以能在适宜温度(如40-100°C )下将阿戈美拉汀和载体溶解完全的最低量为宜。进ー步，所述共聚物的状态选自溶液、固体溶液、玻璃溶液、玻璃混悬液和固体共沉淀物中的ー种或几种的混合。当溶剂量为0，即所述步骤中不加入溶剂时，得到固体溶液状的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，再将其制备成含无定型态阿戈美拉汀共聚物的制剂；当溶剂量不为0，即所述步骤中加入溶剂时，得到溶液状的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，可以将其直接加入到ー种或多种可接受的药用载体中，制备成含无定型态阿戈美拉汀共聚物的制剂，或者将其去除溶剂，得到白色或类白色固体共沉淀物、固体溶液、玻璃溶液或玻璃混悬液状的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，再将其制备成含无定型态阿戈美拉汀共聚物的制剂。再一方面，本发明提供了ー种包含所述的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物药物组合物，其主要成分包括含无定型态阿戈美拉汀的共聚物和药用载体。进ー步，所述药用载体选自稀释剂、崩解剂、粘合剤、助流剂、润滑剂和助悬剂中的ー种或几种组合。更进一歩，所述稀释剂包括但不限干乳糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、糊精、葡萄糖、聚こニ醇、无机钙盐、低分子右旋糖苷、氯化钠或甘露醇等；所述崩解剂包括但不限 干交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、羟丙基淀粉、改良淀粉、碳酸氢钠、枸櫞酸、酒石酸或低取代羟丙基纤维素等；所述粘合剂包括但不限干水、こ醇、淀粉浆、糖浆、明胶、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠等；所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、微晶纤维素或氢氧化铝等；所述润滑剂包括但不限干滑石粉、硬脂酸镁、改良淀粉、硼酸、氢化植物油或聚こ~■醇等；所述助悬剂包括但不限于胶体ニ氧化硅，微晶纤维素、海藻酸钠、甘油、糖浆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖、硅皂土或触变胶等。进一歩，所述药物组合物的剂型包括ロ服制剂或注射剂，优选ロ服制剂。更进一歩，所述ロ服制剂包括但不限于片剂、胶囊剂、滴丸、ロ服液、颗粒剂、干混悬剂、分散片、舌下片或ロ崩片等；所述注射剂包括但不限于注射液或冻干粉针等。本领域技术人员可參照无定型态阿戈美拉汀的给药模式、制剂浓度及患者个体差异，如种族、年龄、体重、饮食习惯等确定给药剂量。又一方面，本发明提供了所述的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物在制备治疗抑郁症药物中的应用。进ー步，所述抑郁症选自抑郁情緒、焦虑、内疚感、精神运动性抑制、睡眠障碍和日间疲劳。本发明提供的无定型态阿戈美拉汀与已知化合物阿戈美拉汀本身具有相同的药学作用。例如，对上述所有核心抑郁症状均有疗效，复发率低，不影响性功能和体重，使抑郁症患者能完全持续地康复。本发明提供的含无定型态阿戈美拉汀的共聚物与现有的已知晶型的阿戈美拉汀相比所具有的积极效果在于本发明制备的阿戈美拉汀以无定形态存在，它在体外溶出、体内吸收、生物利用度方面显示出有价值的特性，具有溶出度好、吸收快、生物利用度高、长期储存对光、温度和湿度稳定等优点。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图I为阿戈美拉汀原料DSC吸热转变图谱；图2为无定型态阿戈美拉汀共聚物DSC吸热转变图谱；图3为含无定型态阿戈美拉汀片DSC吸热转变图谱；图4为阿戈美拉汀原料晶体X-射线粉末衍射图谱；图5为制备含无定型态阿戈美拉汀片所用辅料X-射线粉末衍射图谱；图6为含无定型态阿戈美拉汀共聚物X-射线粉末衍射图谱；
图7为含无定型态阿戈美拉汀片X-射线粉末衍射图谱；图8为含无定型态阿戈美拉汀片溶出度曲线。

_0] 实施例6 :溶剂-熔融法制备 将2g阿戈美拉汀、Ig聚こニ醇8000和Ig葡萄糖加入到4ml的60% (体积比)こ醇中，70°C水浴加热，超声溶解使澄清，得到含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。
_2] 实施例7 :溶剂-熔融法制备将2g阿戈美拉汀和4g聚こニ醇6000加入到72ml的55% (体积比)こ醇中，60°C水浴加热，超声溶解使澄清，加乳糖20g，喷雾干燥，制得类白色固体粉末状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。
_4] 实施例8 :溶剂-熔融法制备将2g阿戈美拉汀和6g聚维酮K30加入到15ml的95% (体积比)こ醇中，55°C水浴加热，超声溶解使澄清，加淀粉24g，搅拌均匀，常温鼓风干燥，粉碎，制得类白色固体粉末状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。实施例9 :溶剂-熔融法制备将2g阿戈美拉汀和IOg聚こニ醇8000加入到50ml的70% (体积比)こ醇中，50°C水浴加热，超声溶解使澄清，加微晶纤维素30g，搅拌均匀，常温鼓风干燥，粉碎，制得类白色固体粉末状含无定型态阿戈美拉汀的共聚物。以下实施例10-20为制备包含所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物药物组合物制剂的实例实施例10 :制各片剂按表I所示的配方，将实施例3中所得阿戈美拉汀共聚物、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮k30、滑石粉，混合均匀，全粉末直接压片，薄膜包衣，得到150mg的片剂。表I片剂配方


本发明提供了一种含无定型态阿戈美拉汀的共聚物，通过差式扫描量热法(DSC)和X-射线粉末衍射检测该共聚物的样品性质稳定；该共聚物的主要成分包括阿戈美拉汀原料、载体和溶剂。本发明还提供一种制备所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的方法，该方法重现性好。本发明又提供了一种包含所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物的药物组合物以及所述含无定型态阿戈美拉汀的共聚物在制备治疗抑郁症药物中的应用。