生产水不溶性的无定形或部分无定形可控释放的基质的方法

休伯特·赖因, 克劳斯－于尔根·斯蒂芬斯

2002年5月1日

2000年4月20日

1999年4月22日

尤罗塞尔蒂克股份有限公司

A61K9/22GK1347315SQ00806419

无定形 溶性 部分 生产

1.使用挤压成型法生产药物剂型或其前体的方法，其特征在于，剂型是基本含有活性剂的基质，其中，其基本性能由挤压成型法确定，并且含有作为基质的主成分的多糖和/或其衍生物和/或其络合物和/或上述物质与其它物质的任意混合物和/或糖和/或其衍生物，以及至少一种药物有效的物质2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，通过添加助剂和/或改变挤压成型工艺过程的参数，如温度、模具的几何形状和/或挤压成型速度，可以控制剂型活性剂的的释放3.按权利要求1或2所述的方法，其特征在于，基质是无定形的或部分无定形的4.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，多糖是淀粉或其衍生物5.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，基质是水不溶性的6.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，基质是延缓释放的基质7.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，剂型中的活性剂释放基本上采纳lapidus功能8.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，可以调节剂型中的活性剂在24小时或更长的时间内释放9.按前述任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，至少一种药物活性物质以溶解的、固体或液体形式存在于基质中10.药物剂型，包含其中主要含有活性剂的基质且其主要性能可由挤压工艺过程确定，基质含有多糖和/或其衍生物和/或其络合物和/或上述物质与其它物质的任意混合物和/或糖和/或其衍生物作为基质的主要成分，以及至少一种药物有效的物质11.按权利要求10所述的剂型，其特征在于，通过添加助剂和/或通过改变挤压成型工艺过程参数，如温度、模具的几何形状和/或挤压成型速度可以控制活性物质的释放12.按权利要求10或11所述的剂型，其特征在于，基质是无定形或部分无定形的13.按权利要求10-12中任何一项所述的剂型，其特征在于，多糖是淀粉或其衍生物14.按权利要求10-13中任何一项所述的剂型，其特征在于，基质是水不溶性的15.按权利要求10-14中任何一项所述的剂型，其特征在于，基质是延缓释放的基质16.按权利要求10-15中任何一项所述的剂型，其特征在于，活性剂的释放基本上按lapidus功能17.按权利要求10-16中任何一项所述的剂型，其特征在于，调节活性剂在24小时或更长的时间内释放18.按权利要求10-17中任何一项所述的剂型，其特征在于，至少一种药物活性物质以溶解、固体或液体形式存在于基质中19.按权利要求10-18所述剂型的用途，它用于生产供压片和填充胶囊用的颗粒，用于使用注模技术进一步加工，作为助剂以进行直接压片和/或生产整体药物剂型

本发明涉及使用挤压成型法生产药物剂型或其前体的方法本发明进一步涉及通过挤压成型法生产的药物剂型挤压成型法是一种很普遍的方法，尤其是在粘合剂工业中或塑料加工中以改性多糖，特另是淀粉在食品工业中用于生产含淀粉的组合物，如面条，通常所说的花生条(flips)或各种糖果，其挤压成型技术是已知的然而，所有这些产品的生产条件都要这样选择，以致获得泡沫体，通常所说的膨化产品在药物生产技术中，挤压成型法用于加工蜡、脂肪醇、脂肪和各种热塑性塑料和硬塑料例如，EP-A2 0 240 904、EP-A2 0 240 906和EP-A2 0 358 105中描述了由各种聚合化合物挤出的基质EP-B2 0 118 240描述了采用注模技术把含淀粉的混合物加工成为药物产品(胶囊)在这方面，并不十分了解使用的多糖在挤压成型过程中的变化由EP-A 0 580 860可以了解制备在聚合载体中的活性剂固体分散体的挤压成型法所使用的原料通常是如上指出的淀粉和淀粉衍生物然而，该专利所描述的方法对于以淀粉作主成分的制剂是不合适的在医药生产技术中，口服给药的剂型如片剂、糖衣丸或胶囊是特别重要的这些剂型还包括所谓的延缓释放的剂型，这类剂型包含较高剂量的活性剂，且以可控方式在很长的时间内释放这种活性剂对于病人来说，这就意味着施用药品的频率显著地降低从医药-药理的观点考虑，延迟释放剂型的优点在于活性剂在血液中的浓度非常均匀，因而保持长效作用并低副作用当配置延迟释放剂型时，所谓基质的形态是非常重要的基质指成形体，如由惰性助剂制成的片剂或糖衣丸，由其把活性剂以可控方式释放到胃肠道中通常活性剂的释放一部分是由扩散发生的，一部分是由基质的结构缓慢降解发生的在药物生产技术中，这样的基质是由合成的聚合物，如聚丙烯酸酯或聚乙烯生产的从这种意义来说，由合成原料生产延迟释放剂型的挤压成型方法是已知的至今通过挤压成型法生产剂型的的一个最重要的缺点是使用的活性物质载体如塑料、蜡乃至脂肪醇这些助剂，生物学上不能降解，而且部分对环境有害，如所用聚合物中的残留单体，但至今，为了由挤压成型法生产剂型且能控制和缓慢释放活性剂，所述助剂仍然是必须的况且，就生产快速释放活性剂的剂型来说，目前也不存在已知的挤压成型法因此对能生产可控的，即通过选择延缓或更迅速释放活性剂的剂型的挤压成型方法是极为需要的，这种方法应能克服现有技术的缺点，特别是能避免使用生物学上不能降解的且在某种意义上对环境有害的载体材料另外的一些目的可以从本发明的下面说明得到了解有关方法的目的的解决方案在于权利要求1的特征本发明方法的有益实施方案限于从属权利要求本发明提出一种由挤压成型法生产剂型或其前体的方法，其特征在于，剂型是主要含有活性剂量的基质，其基本特征由挤压成型法形成，并且作为基质的成分含有生物学上可降解的多糖和/或其衍生物和/或其络合物和/或上述物质与其它物质的任意混合物和/或糖和/或其衍生物以及至少一种药物有效的物质按照优选的实施方案，剂型中活性剂的释放可通过添加助剂和/或通过变化挤压成型过程的工艺参数，如温度、模具的几何形状和/或挤压速度等加以调节在另一优选实施方案中，按照本发明制成的剂型的基质是无定形的或部分为无定形的此外，在优选实施方案中，本发明涉及一种方法，其中本发明制造的剂型在基质中包含作为多糖的淀粉或其衍生物，尤其是无定形或部分无定形淀粉或其衍生物在另外的优选实施方案中，本发明涉及一种生产方法，其中剂型包含水不溶性且最好是可膨胀的基质按照特别优选的实施方案，本发明的剂型是延迟释放的基质另一优选实施方案包括一种本发明的剂型，基本上按照lapidus功能的活性剂释放且最佳情况是显示调节活性剂在24小时或更长的时间内释放本发明的另一重要的目的在于剂型基本上能起作用而没有生物降解成分按照本发明目的的解决是通过一种剂型，它是主要含有活性剂的基质，其基本性质由挤压成型法构成，并且作为基质的基本成分含有多糖和/或其衍生物和/或其络合物和/或上述物质与其它物质的任何混合物和/或糖和/或其衍生物，以及至少一种药物有效物质此外，本发明涉及本发明剂型在直接压片中作为助剂的用途，用于生产压片和填充胶囊的颗粒，用于使用注模技术时的进一步加工和/或用于生产整体式药物剂型在挤压成型过程中，即当使用或施加热、剪切力和压力时，由结晶或部分结晶的多糖，尤其是由淀粉或其衍生物，或这些组分的混合物可以产生无定形的或部分无定形的基质对于基于挤压成型多糖及其衍生物的剂型再现性生产来说，挤压条件，如温度、模具的几何形状和挤压速度是非常重要的例如，在合适的挤压条件下，天然淀粉可被完全塑化或玻璃化，以致可以获得均匀的塑性状的成形体当挤压淀粉时，仅在工艺开始时需要加热在工艺的进一步过程中，由强剪切力或摩擦产生的热量最好通过冷却加以消除，以保持恒定的温度用于本发明方法中的制剂是由下列物质组成，即多糖和/或其衍生物的混合物，优选淀粉和/或淀粉衍生物的混合物，其中各种淀粉是合适的此外，混合物含有至少一种药物有效的物质，其量基于制剂总重量最高为50％，优选最高30％，另外还可以含有其它物质添加的水浓度高达15％，以便彻底地混合干燥制剂当使用压力输送挤压机时，少于15％的水分是足够的为了保证经过螺旋进料器进行输送，在彻底混合并添加水后，优选使所获得的预混合物过筛，以便使其无块状物启动和清洁挤压器可以使用例如玉米渣进行当按本发明方法产生基质时，在正常的压力下，挤压器孔板上的温度不应超过100℃，因为温度在100℃以上时，不可能形成无孔的基质以剪切力、温度、热量或压力的形式引入工艺过程中的总能量，应尽可能恒定，并且应足以实现玻璃化转变对于含有本发明载体和水的混合物，要调整螺杆旋转速度和模具的几何形状至最佳程度当挤压温度低于100℃和螺杆旋转速度合适时，在大多数的情况下都可以获得透明而完全无定形的产品活性剂/多糖混合物，优选活性剂/淀粉混合物的塑化程度与螺杆的旋转速度紧密相关当挤压成型不再可能低于最低速度时，过高的螺杆旋转速度会引起剂型“突发爆开(pop open)”由于变换挤压成型过程的工艺参数，使本发明方法生产的剂型能呈显可控释放活性剂在本发明的含义中“可控”一词意指通过本发明挤压成型法可以生产出快速剂型和缓释剂型，释放周期高达24小时或更长的所谓缓释剂型除了早已提到的工艺参数外，还有加工温度对于控制活性剂的释放也是极为重要的例如通过在低于所用多糖的胶凝化温度的所有情况下进行挤压成型，都可以获得快速释放的剂型因为，除了其它以外，其中基质的密度影响所掺入活性剂的释放，通过部分到完全玻璃化，即通过含多糖的混合物在合适的挤压成型条件下转化成无定形状态，可以产生可控释放的相应剂型与上述的系统相反，按照本发明方法的这种无定形或部分无定形基质，优选由无定形或部分无定形淀粉或其衍生物或这些成分的混合物制成，基本上是水不溶性的，而优选的是可膨胀和水不溶性的药物有效的一种物质或多种物质可以以溶解、固体或液体的形式存在于基质中能用于本发明生产方法中的淀粉实例是木薯淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、淀粉1500?(部分预胶凝化的玉米淀粉，可由Colorcon获得)、Waxylis?(由Roquette买到的蜡玉米淀粉)、Eurylon7?(由Roquette买到的直链玉米淀粉)、玉米淀粉、乙酰化淀粉另外，按本发明挤压成型方法可以获得的剂型，由于添加了助剂，所以可控活性剂的释放为了加速活性剂的释放，可以借助于基质中形成孔隙，可以添加下列的物质，例如亲水或两亲性的固体，水溶性的物质，如氯化钠、乳糖、表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、二氧化硅(胶体分散的和/或干凝胶)，亲水或两亲性的液体，聚乙二醇类，如甘醇、聚乙二醇，表面活性剂，如聚山梨酸酯，气体，如氮、二氧化碳通过抑制扩散而减低活性剂的释放，例如可通过添加下列助剂来进行亲油或两亲性的天然、合成和/或部分合成源的助剂，如固体或液体状态的脂肪、脂肪酸、蜡，饱和或不饱和的烃，金属皂，如硬脂酸镁此外，活性剂释放的减少可以通过形成化学计量或非化学计量的络合物实现，如碘-淀粉络合物、miltefosin-直链淀粉络合物此外，所加活性剂的释放受所用合适的基质组分混合物的影响，优选受所用不同的淀粉和/或其衍生物的混合物的影响影响活性剂释放的其他因素是剂型成形体的外表面及其粒度，或者活性剂在颗粒中的分布检验活性剂释放的过程证实活性剂的释放优先受控于扩散而且还遵循所谓的lapidus规则，正如下文所说明的实验显示的释放的过程没有变化，即使在剂型存放数月之后使用本发明方法所产生的剂型，可以用于生产适于压片和填充胶囊的颗粒并作为助剂用于直接压片，用于通过挤压成型技术的进一步加工和/或作为整体的剂型，在类似于皂类的生产情况下，通过合适装置的挤压模具使挤压物成型本发明方法可生产和使用整体成型，在该工艺中挤压物只在表面上玻璃化并且包括在其内部以未发生变化的状态存在的活性物质/载体混合物为了获得所要求的生物-药物性质的剂型，可以使用适于生产固体形式的已知的所有助剂剂型的干燥仅可通过所产生的摩擦热来进行，致使没有必要进行最终的干燥步骤所用的生产挤压机中，优选是双螺杆挤压机，特别是优选压力输送双螺杆挤压机，所有的工艺步骤，如计量、增湿、混合、挤压和成形可以连续进行本发明方法还可以把混合、造粒和干燥步骤组合在一个装置中，对此无须消耗另外的能量按照本发明，还有可能减少许多不兼容的数目，因为例如剂型仅包含一种载体材料，优选淀粉或其衍生物，以及一种药物有效物质按本发明方法制成的基质还可进一步阻止可能的不希望有的反混合下列实施例表明活性剂延缓的程度是通过工艺过程或工艺过程参数，多糖的类型或另外助剂的添加，而得到最好的控制实施例仅用来说明本发明并不表示对某些实施方案或应用作任何的限制更确切说，在所附书所限定范围内有另外一些实施方案是可理解的实施例下列的实施例，是按本发明方法进行的，它使用添加咖啡因的各种多糖作典型活性剂采用Brabender的811201型单螺杆挤压机进行挤压实验这台装置具有三个部分，即加料区、螺杆旋转区和模具，彼此可以独立地进行调节使用不加压的螺旋输送机，其螺杆长度为22cm，螺杆直径为19mm，中心部分直径为16mm以及间距为15mm使用介于2.5到7mm不同直径的模具一次实验的批料量介于350-600克使活性剂和淀粉在Stephan混合器中彻底混合，增湿水分为15％，该预混合物过筛直到无块状物挤压机加料区的温度约65℃，螺杆旋转区约80℃而模具的温度约98℃，证明对于完成本发明方法的温度是最合适的选择检验多糖的结晶或部分结晶结构转化成无定形或部分无定形结构可借助于不同的技术完成通过差示热分析法(DSC)可以检测结晶或部分结晶淀粉转化成无定形的状态在合适的挤压条件下，淀粉完全玻璃化，即变成无定形的状态作为实施例，用木薯淀粉作多糖和咖啡因作活性剂进行实验