专利名称：一种中药制剂在治疗口腔粘膜白斑及预防口腔白斑癌变疾病中的应用的制作方法增生平片原名抗癌乙丸，由山豆根、拳参、北败酱、白鲜皮、夏枯草和黄药子六味中 药组成的纯中药制剂。以山豆根清火消肿利咽为君药。拳参凉血活血消肿，夏枯草清郁热软 坚散结，二药为臣。北败酱清热化癖散结，白鲜皮清热，黄药子散结化痰消肿而为佐使。诸 药均为清热解毒药，性味偏寒、凉，无助热化燥之弊，均具有一定的抗癌作用并用于癌症的 防治。增生平片是国家“六五”、“七五”和“八五”科技攻关成果。一九九一年被国家评为 全国十大科技成就，一九九七年被评为国家级新产品。增生平片适用于治疗上消化道的癌前病变及癌前疾患，如口腔粘膜白斑和扁平 苔藓，食管和贲门的上皮增生、萎缩性胃炎、浅表性胃炎和粘膜不典型增生等，疗效明显，可 防止其癌变是治疗胃病良药。治疗中晚期的食管癌、贲门癌、胃癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌，膀 胱癌等有很好的缓解作用，与化疗合用可提高疗效，减轻放、化疗的毒副作用。用于癌症手 术及放疗后患者，进行预防性治疗。防止复发和转移，提高治愈率，如食管癌、贲门癌、胃癌、 结肠癌、肺癌，膀胱癌等。增生平功能主治清热解毒、化瘀散结。适用于食管和贲门上皮增生、具有呃逆，进 食吞咽不利，口干、口苦、咽痛、便干舌暗、脉弦滑者热瘀内结表现者。用法用量口服。一次 4 8片，一日2次，疗程6个月。或遵医嘱。口腔白斑(oral leukoplakia，0LK)的最新定义是在1996年瑞典Uppsala国际 口腔白色病损会议上作出的，定义为“发生于口腔黏膜上以白色为主的损害，不具有其他任 何可定义的损害的特征，一部分口腔白斑可转化为癌”。此定义与WH01972年公布的癌前 病变概念相符，因此被公认为癌前病变，其癌变率为7% 15%，非均质性白斑可达15% 40%，对其治疗和癌变的防治是国内外口腔医学界关注的热点之一。白斑常常发生在30岁 以后，研究显示白斑一般发生在40岁以后的男性和50岁的女性。有研究表明白斑的发生 与吸烟、饮酒及食用刺激性食物等局部理化刺激有关。OLK病因复杂，发病机制不明，在临床上可无任何症状，因此治疗重点应是防止或 减少其恶性转变，治疗方法包括药物治疗和非药物治疗(手术、激光、冷冻)，但后者有着适 应症的限制和较高的复发率，更为重要的是它不能防止口腔其他部位白斑的再次发生。目 前临床上常用药物有维A酸、博来霉素、蜂胶、氟尿嘧啶、环氧化酶-2抑制药、β-胡萝卜素、 番茄红素等，这些药物如博来霉素和氟尿嘧啶等化药的副作用较多，维A酸治疗复发率高， 蜂胶的价格相对昂贵，都不能作为口腔白斑的最佳治疗药物。理想的癌化学预防药物应具备低毒、安全、有效、价廉等条件，我国的中药恰恰潜 在地具有这些理想条件，在恶性肿瘤及癌前病变的“可尝试探索性治”中，显示了令人兴奋的疗效和低毒、低副作用的优势。近年来对中药化学预防药物的开发，已成为肿瘤化学预防 新的研究热点。根据中医整体观和辨证施治原则，现代中医认为OLK是一种全身性疾病的 局部表现，外来的风邪毒邪，包括过寒过热的温度刺激，烟、酒、霉菌及局部慢性刺激作用， 或七情抑郁动火伤血，均可引起气郁气滞。气失通畅，则血不行，气血失和，蕴积不散，而致 白斑；再者，脾主肌肉，脾主运化水湿，脾开窍于口，若脾失运化，湿停毒郁，发于口腔黏膜， 黏膜受湿邪侵蚀，则发白斑。此外，正气虚弱，外邪毒邪乘虚而入亦可发病。故对本病的治 疗可采取理气活血、清热解毒、健脾化湿、扶正祛邪为主要治则或用行气活血、清热解毒、益 气养血的中药。增生平是纯中药制剂，具有清热解毒、化瘀散结之功效。我们经过科学的试验证 明，增生平治疗白斑已被证实具有效果，用增生平片治疗口腔白斑患者，口服增生平每日3 次，每次4片，治疗8-12个月，67. 8%的患者白斑病损缩小，对照组仅为16. 8%。动物实验 显示治疗组动物的肿瘤数、瘤负荷、癌变率、细胞微核发生率、AgNOR数目和PCNA标记数均 显著低于对照组，提示增生平可以降低口腔癌的发生率。口腔黏膜白斑是病症的局部表现，因此把增生平开发为口腔局部用药将更有利于 其优势的发挥，另外，本发明制剂的其制备工艺简单，价格低廉，适合大规模生产。
本发明的目的在于提供一种中药制剂在制备治疗口腔黏膜白斑的药物中的应用。本发明所述的制剂由以下中药原料药加工制成山豆根、拳参、北败酱、白鲜皮、夏 枯草和黄药子。具体的，本发明的中药制剂，由以下重量配比的中药原料药制备而成山豆根18-M份，拳参17-21份，北败酱17-23份，白鲜皮8-12份，夏枯草18-25份，黄药子3_6份。以上组成中，重量是以生药计算的，按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比 例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克或 毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖 或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中 药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加 工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学 的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取 中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃 取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是 干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。本发明的中药制剂可以制备成任何药用剂型，包括口服制剂和外用制剂。优选的，本发明的中药制剂制备成外用制剂，具体为任何可用于口腔的外用剂型， 这些剂型包括凝胶齐 、软膏剂、乳膏齐 、霜齐 、喷雾齐 、酊剂、糊齐 、栓齐 、贴剂等。进一步优选的，本发明的制剂是糊剂，贴剂和凝胶剂。其中，贴剂包括贴膜剂和贴 片剂。本发明的中药外用制剂，可含有常用的赋形剂，诸如黏合剂、填充剂、稀释剂、润滑 剂、稀释剂、着色剂、调味剂和溶解剂等。本发明的中药外用制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载 体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐 酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋 酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、 麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及 其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性 剂、聚乙二醇、环糊精、β -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日三次，每次1-20剂寸。本发明的另一个目的在于提供本发明药用制剂的制备方法。本发明的制剂可以根据现有常规技术制备。优选的，本发明的中药外用制剂的制备方法如下以上六味，取白鲜皮105g粉碎成细粉，备用，取山豆根加水煎煮二次，每次1. 5小 时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1. 30-1. 35的稠膏，减压干燥成干膏，粉 碎，备用；其余拳参等四味原料药及剩余的白鲜皮105g，加水煎煮二次，第一次2小时，第二 次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1. 30-1. 35的稠膏，加入白鲜皮细 粉和山豆根干膏粉，混勻后溶于95%乙醇中，得混合液；精密称取羧甲基纤维素钠IOg溶于 500ml蒸馏水中，静置24小时，得到2%羧甲基纤维素钠；将混合液倒入2%羧甲基纤维素 钠中，加蒸馏水至100ml，并搅拌均勻，待气泡消失后，涂抹铺板并晾干即可。本发明其他优选的制备方法在实施例中。本发明的口腔贴膜能在水浸后成为溶胶，粘附在黏膜表面，膜内药物释放持久，保 持局部药物有效浓度，并使病损部位得到机械性保护，较其口服制剂如片剂更能减轻痛苦， 提高疗效，因而得可能成为口腔黏膜白斑的最佳治疗药物剂型。本发明的中药制剂在制备治疗口腔黏膜白斑，及预防口腔白斑癌变的药物中的应 用。本发明的中药制剂对口腔黏膜具有保护作用，能够抑制口腔癌的生成，有效的阻断癌前 病变的发生。本发明的制剂为完全纯中药组方，完全避免了由于使用抗菌药物和其它化药引起 的各种不良反应，此外本发明还具有疗效显著，用药量少，使用方便，副作用小，稳定性好， 价格低廉，标本兼治的等诸多优点。图1、治疗前口腔粘膜上皮轻中度增生(左图)/增生平局部治疗后口腔粘膜无上 皮增生(右图)
实施例1、增生平口腔贴膜制剂取白鲜皮210g，粉碎成细粉备用。再取黄药子100g、山豆根、败酱草、拳参和夏枯 草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮1. 5小时， 滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓缩至相对密度1. 30至1. 35(50°C热测)的浸膏。 加入白鲜皮细粉，混勻后溶于95%乙醇中，得混合液。精密称取羧甲基纤维素钠IOg溶于 500ml蒸馏水中，静置M小时，得到2%羧甲基纤维素钠。将混合液倒入2%羧甲基纤维素 钠中，加蒸馏水至100ml，并搅拌均勻，待气泡消失后，涂抹铺板并晾干即可，得到增生平口 腔贴膜制剂。实施例2、糊剂取白鲜皮230g，粉碎成细粉备用。再取黄药子120g、山豆根480g、败酱草420g、拳 参和夏枯草各420g，置容器内，加水适量，煎煮2小时，滤取药液，药渣再加适量的水，煎煮 1. 5小时，滤取药液弃渣。将两次滤液合并，减压浓缩至相对密度1. 20至1. 45(50°C热测) 的浸膏。最后将备用的白鲜皮细粉与浓缩的浸膏均勻混合，加适量赋形剂制成糊剂。实施例3、贴剂处方山豆根420g，拳参420g，北败酱420g，白鲜皮210g，夏枯草420g，黄药子IOOg制 备以上六味，取白鲜皮105g粉碎成细粉，备用，取山豆根加水煎煮二次，每次1. 5小 时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1. 30-1. 35(50°C )的稠膏，减压干燥(60°C 以下)成干膏，粉碎，备用。其余拳参等四味及剩余的白鲜皮105g，加水煎煮二次，第一次2 小时，第二次1. 5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1. 30-1. 35 (500C )的 稠膏，加入白鲜皮细粉和山豆根干膏粉，混勻后溶于95%乙醇中，得混合液。精密称取羧甲 基纤维素钠IOg溶于500ml蒸馏水中，静置M小时，得到2%羧甲基纤维素钠。将混合液倒 入2%羧甲基纤维素钠中，加蒸馏水至100ml，并搅拌均勻，待气泡消失后，涂抹铺板并晾干 即可。实施例4、本发明的药效试验通过以下实验数据进一步说明本发明的有益效果试验一、增生平局部治疗对金黄地鼠口腔白斑癌变的抑制作用1.材料增生平糊剂(见本发明实施例2 增生平粉末加水研磨成糊状)、0. 5%二甲基苯丙 蒽(DMBA)丙酮溶液、TRAP-ELISA试剂盒、增生平片(市场购买)2.动物模型及实验方法按随机化原则将40只金黄地鼠分为以下4组 空白对照组(A组)10只，颊囊涂布丙酮，每周3次，共涂6周；模型对照组(B组)10只，颊囊涂布0. 5 % DMBA丙酮溶液，每周3次，共涂6周；增生平口服组(C组)10只，造膜同时每天分两次灌胃增生平6.0g/kg，治疗10 周；增生平局部治疗组(D组)10只，造膜同时每天颊囊涂布增生平糊剂两次，治疗 10周。
试验期间，肉眼观察颊囊粘膜变化。试验结束后处死动物，计数口腔肿瘤数目。试 验结束取病变口腔粘膜组织，10%福尔马林固定，石腊包埋，常规切片，HE染色。进行病理 组织学、微核细胞率、AgNOR, PCNA和EGFR分析。2. 1 口腔肿瘤发生情况试验结束时，处死动物，计数每只地鼠瘤的数目，量取每个瘤的长、宽、高直径，以 其平均值作为瘤的半径(r)。计算各组平均瘤数目、平均瘤体积和平均瘤负荷，平均瘤负荷 =平均瘤数*平均瘤体积。2. 2病理组织学观察二张石蜡切片经常规HE染色后，在光镜下将病理改变按WHO 口腔癌前病变协助中 心1978年公布的12条标准进行判定，将其分为单纯增生、异常增生(轻度、中度和重度) 禾口癌。2. 3微核分析组织微核检测方法根据提出的方法进行。二张石蜡切片经!^uglen染色，在*100 倍油镜下进行口腔上皮细胞微核观察。每张切片计数500个上皮细胞，共计1000个细胞中 的微核细胞数，微核发生率以千分率表示。2. 4AgN0R 分析将二张石蜡切片，根据Ploton改良银染法配制胶体银染液，进行染色，AgNOR分析 在MPIAS-500型多功能图象分析仪上进行AgNOR计数，测量每个细胞核的平均AgNOR颗粒数目。2. 5PCNA 分析PCNA测定方法用免疫组化ABC法。结果PCNA阳性细胞为细胞核染成棕黄色，PCNA标记指数以每100个细胞中的PCNA阳性细胞数表示。2. 6EGFR蛋白表达分析EGFR测定同PCNA检测法。细胞膜和细胞浆染成棕黄色为EGFR表达阳性细胞。 EGFR表达根据每100个细胞中的EGFR表达阳性细胞数将其分为阳性I级(0 25% )、11 级 06 50% )、III 级(51 75% )和 IV 级(76 100% )。3.结果本研究在给地鼠口腔颊囊涂DMBA同时灌喂增生平，6周后，模型组有100%地鼠 发展成肿瘤，而用药组平均瘤数目和平均瘤负荷明显降低，说明增生平对口腔癌有预防作 用，而从表1，2指标可以看出，增生平口腔外用组与口服组比较，更能抑制口腔癌的发生(ρ < 0. 01)。表1、增生平对DMBA诱发的动物口腔肿瘤发生的影响


本发明涉及一种治疗口腔粘膜白斑及预防口腔粘膜白斑癌变的中药外用制剂，具体的说是以中草药为原料制备的中成药。该药物是由以下中药加工制成山豆根18-24份；拳参17-21份；北败酱17-23份；白鲜皮8-12份；夏枯草18-25份；黄药子3-6份。