专利名称：治疗胃痛的中药制剂的制作方法本申请人已向国家知识产权局申请并获得专利权的专利ZL02134138.9中，复方胃痛胶囊是由五香血藤、九月生、徐长卿、吴茱萸、金果榄、拳参六味中药制成的。但九月生属马兜铃科药材，根据“国家食品药品监督管理局《食药监注 379号，关于加强广防已等6种药材及其制剂监督管理的通知》，为保证人民群众用药安全，根据对含马兜铃酸药材及其制剂不良反应的报道以及毒副作用研究和结果的分析，决定加强对含马兜铃酸药材及其制剂的监督管理，必须严格遵照医生的指导才能安全服用。因此，为了适应广大患者的需求，并保证患者的用药安全，必须将原复方胃痛胶囊中的九月生替换为安全药材。
本发明的目的在于提供一种治疗胃痛的中药制剂。本发明在原复方胃痛胶囊的基础上进行试验研究，成功地将九月生替换为安全药材，其疗效好，无毒副作用，成本低，可适应广大患者的需求，并能保证患者的用药安全。本发明是这样构成的它由五香血藤、大果木姜子、徐长卿、吴茱萸、金果榄、拳参六味中药制成的中药制剂；各味中药按重量份分别为五香血藤30-50份、大果木姜子35-60份、徐长卿5-15份、吴茱萸5-15份、金果榄3-15份、拳参3-15份。具体地说，各味中药按重量份分别为五香血藤40份、大果木姜子47份、徐长卿10份、吴茱萸10份、金果榄8份、拳参8份。所述的中药制剂为任何一种药剂学上所说的剂型。所述的中药制剂最好是胶囊剂，即将各味中药粉碎成细粉，混匀后按照常规胶囊剂的制作工艺装入胶囊后即得成品。与原专利ZL02134138.9相比，本发明将九月生药材用功能主治相近而无毒副作用的大果木姜子进行了替换。处方改变后的本发明制剂无毒性，药效与原复方胃痛胶囊无显著差异，服用安全可靠；具有行气活血，散寒止痛的功能，可用于治疗寒凝气滞血瘀所致的胃脘刺痛，暖气吞酸，食欲不振等症状，并用于治疗浅表性胃炎、萎缩性胃炎、胃痛、胃溃疡、十二指肠溃疡等见上述症候者。本发明属苗药系列，安全无毒，胃肠兼治，镇痛效果良好，对幽门螺杆菌有抑制作用，对消化道溃疡、慢性胃炎、胃痛等胃肠道疾病有较好的疗效。
为进一步验证本发明制剂的效果，申请人进行了一系列试验研究，具体如下
一、药效学试验目的通过对原复方胃痛胶囊与本发明制剂进行动物实验，比较二者主要的药效学，以提供临床应用依据。
1实验材料1.1药物受试药物本发明制剂，由贵州万胜药业有限责任公司提供，批号20040601。口服胶囊剂型，每粒装重0.35g，相当生药0.35g，成人每日2次，每次2-3粒，成人体重按60kg计算，临床拟定成人每次每日用量为0.035g/kg。实验时用蒸馏水配制成不同浓度混悬液，冰箱保存备用。
原复方胃痛胶囊制剂(简称原制剂)，由贵州万胜药业有限责任公司提供，批号(20031001)，口服胶囊剂型，每粒装重0.28g，相当生药0.28g，成人每日2次，每次2-3粒，成人体重按60kg计算，临床拟定成人每次每日用量为0.028g/kg。实验时用蒸馏水配制成不同浓度混悬液，冰箱保存备用。
阳性对照药甲氰咪呱胶囊，由广东南国药品有限公司提供，批号20040201，口服胶囊，每粒装重0.2g，成人每日2次，每次1粒，成人体重按60kg计算，临床成人日用量为0.007g/kg，实验时用蒸馏水配制成混悬液，冰箱保存备用。
试剂乙酰胆碱(Ach)、利血平、无水乙醇均由贵阳中医学院药理教研室提供。
1.2动物 日本大耳兔，♀♂兼用，体重3.0±0.5kg；wistar大鼠，♀♂各半，体重230±20g；昆明小鼠，♀♂兼用，体重20±2g，均由贵阳医学院实验动物中心提供。
1.3仪器离体器官测试仪枛上海实验仪器厂生产LMS-2B型二道生理记录仪由成都仪器厂生产肌张力换能器由贝科设备有限公司生产GJ-8402热板测痛仪枛上海仪器厂生产2实验方法与结果；2.1本发明制剂对ACh致兔肠肌收缩的影响2.1.1标本制备取体重3.0±0.5kg兔，♀♂不拘，击头处死后迅速取出十二指肠，放入装有台氏液表面平皿中(不断冲氧气)，剪成2.0cm的小段，两端各穿一条线并打结，一端接标本板，放入含有10.0ml台氏液的37℃恒温浴槽中，上端接肌张力换能器，张力1.0g，每20min换一次营养液，平衡1h后开始实验。
2.1.2方法标本分为生理盐水(NS)正常对照组，本发明大剂量、中剂量、小剂量组，原制剂组，阳性药(甲氰咪呱)对照组，每组每条标本首先记录一段正常(未加任何药)肠肌自主运动曲线再加一定量的ACh，肠肌出现收缩加强甚至痉挛，立即分别加入各种一定量的受试药，肠肌表现松弛，然后冲洗3次，待肠肌恢复正常时，加入一定量受试药，立即加入同上剂量ACh，观察到肌肠收缩力不同程度减弱，结果见表1，结果表明本发明大、中剂量及原制剂均可缓解肌痉挛作用。
表1本发明制剂对乙酰胆碱(ACh)致家兔离体肠痉挛的景影响(X±s，n＝10)

注与正常组对照组比较*p＜0.05 **p＜0.012.2本发明制剂镇痛作用2.2.1对化学物质-醋酸致小鼠疼痛的影响〔扭体法〕取昆明种小鼠60只，随机分为正常对照组，本发明大、中、小剂量组，原制剂组，阳性药对照组。按表2药物剂量分别ig〔灌胃〕给药，每日一次，连续三次，末次药后1h，腹腔注射(ip)0.6％醋酸溶液0.2ml/只，记录每只鼠发生扭体反应潜伏期及15min内每只鼠扭体反应次数，结果见表2，结果表明本发明制剂及原制剂均有抑制醋酸所致疼痛作用。
表2本发明制剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响(X±s，n＝10)

注与正常组对照组比较*p＜0.05 **p＜0.012.2.2对热板刺激致小鼠疼痛的影响(热板法) 采用GJ-8402测痛仪筛选出痛阀值在5～30s之间的♀昆明种小鼠60只，随机分为6组(同实验项目2.2)首先测定每组各鼠正常(未给药)痛阈值，然后按表2药物剂量ig给药，每日1次，连续3日，末次药后0.5h、1.5h、3h、6h分别测定各组各鼠痛阈值(s)，结果见表3.1、表3.2，表明本发明制剂及原制剂均有镇痛作用，本发明大、中剂量与原制剂作用相近。
表3.1本发明制剂对热板刺激致小鼠疼痛的影响(X±s，n＝10)

表3.2本发明制剂对热板刺激致小鼠疼痛的影响(X±s，n＝10)

2.3抗胃溃疡作用2.3.1对水浸应激性致小鼠胃溃疡的影响昆明种小鼠60只，随机分为6组溃疡模型组，本发明大、中、小剂量组，原制剂组，阳性药对照组，每组10只小鼠，♀♂各半，按表4药物剂量ig给药，模型组ig同等剂量蒸馏水每天一次，连续5次，末次ig给药后1h将小鼠分别捆绑在特制的铁丝网架上，然后将各鼠置于同一水箱内(23±0.5℃)，各鼠之间互不干扰，水深至剑突处，24h取出动物，脱颈处死，打开腹腔，结扎贲门及幽门，并向胃内注入1％甲醛液1ml，将胃剪下浸泡在10％甲醛液中，30min取出，沿胃大弯剪开胃，观察腺胃部溃疡点数，统计溃疡指数，结果见表4，表明本发明制剂与原制剂均具有抑制水浸应激性胃溃疡作用。
表4本发明制剂对水浸应激性致小鼠胃溃疡的影响(X±s，n＝10)

2.3.2对利血平致小鼠溃疡的影响实验用小鼠60只，♀♂各半，随机分组ig给药及给药次数均同实验项目2.3.1，末次药后1h皮下注射(sc)利血平10mg/kg，8h后脱颈椎处死，剖取鼠胃，标本固定及观察腺胃部溃疡点数同实验项目3.1，结果见表5，表明本发明制剂与原制剂均有明显的抗利血平致胃溃疡作用。
表5对利血平致小鼠胃溃疡的影响(X±s，n＝10)

注与模型对照组比较*p＜0.05 **p＜0.012.3.3对无水乙醇致大鼠胃溃疡的影响wistar大鼠60只，随机分组同实验项目2.3.2，按表6药物剂量ig给药，每日一次，连续4天，末次药后3h，ig无水乙醇0.5ml/只，1h后解剖取胃，结扎贲门及幽门，向胃内注入1％甲醛液5ml，剪下胃放入10％甲醛液中，1h后沿胃大弯剪开胃观察腺胃部胃粘膜损伤情况，结果模型组大鼠胃粘膜呈白色全部脱落，其他各组大鼠胃粘膜损伤明显减轻，表明本发明大、中、小剂量对无水乙醇致胃粘膜损伤有明显的保护作用，原制剂及阳性药均有此作用。
2.4对大鼠胃液、胃酸、胃蛋白酶的影响wistar大鼠60只，随机分为6组同实验项目2.2，按表6药物剂量ig给药，每日1次，连续7次，末次药后禁食不禁饮24h，戊巴比妥钠30mg/kg，ip麻醉，结扎幽门于十二指肠部分别给药一次，结扎喷门，取胃，倾出胃内容物，收集于刻度离心管中，以1500rpm速度离心10min，精确记录胃液量，用精度pH试纸测胃内容物pH值，取上清胃液1ml，蒸馏水2ml、酚酞指示剂1滴，用0.01molM NaOH滴定至终点，记录耗去NaOH的量，计算胃液总酸度(总酸度＝耗去的NaOH的量)、总酸排出量(总酸排出量＝总酸度×胃液量)。按Mett方法测定胃蛋白酶活性，结果见表6，表明本发明制剂各剂量组、原制剂组及阳性药组与正常对照组相比无明显差异性。
表6对大鼠胃液分泌的影响(X±s，n＝10)

结论上述实验结果证实本发明制剂能够明显解除乙酰胆碱致家兔肠肌收缩痉挛作用，对化学物质-醋酸及热板刺激诱发小鼠疼痛模型有明显的镇痛作用；对水浸应激性致胃溃疡、利血平致小鼠胃溃疡及无水乙醇致大鼠胃黏膜损伤有明显的保护作用。对大鼠胃液、胃酸、胃蛋白酶的影响不明显。以上实验结果为本发明制剂的临床应用提供了现代科学依据。
二、急性毒性试验目的观察本发明制剂短期口服给予动物后，所产生的毒性反应及死亡情况或最大给药剂量或推算临床成人用量安全倍数，综合评价该药物的安全性。
1实验材料1.1受试药物本发明制剂由贵州万胜药业有限责任公司提供，批号20040601，胶囊剂型，每粒装重0.35g，拟定临床日用剂量为每日2次，每次2-3粒，成人体重按60kg计算，每日0.035g/kg。
1.2实验动物小鼠，昆明种，清洁级，体重20±2g，♀♂各半，由贵阳医学院实验动物中心提供，合格证号040614。先予饲养3天适应环境，第4天进行实验。
1.3实验药物的制备将受试药物胶囊内容物用蒸馏水配制成白色混悬液，浓度为0.16g/ml，放于冰箱内存放备用。
2实验方法2.1预试实验取小鼠6只，以16％本发明制剂给予小鼠一次灌胃0.4ml/10g体重(合20g/kg体重)，相当于成年人每日剂量(0.0336g/kg)的256倍，观察7天，不引起小鼠死亡，不能测出药物的半数致死量(LD50)，故进行本制剂最大给药量测定试验。
2.2正式实验昆明种小鼠20只，♀♂各半，禁食(不禁水)12小时于24h内，给予小鼠16％本发明制剂内容物混悬液0.4ml/10g体重灌胃1次。按体重计算此剂量相当于成年人每日剂量0.0336g/kg的256倍，给药后将小鼠常规饲养7天，逐日观察小鼠表现。
3实验结果小鼠药后7天内除给药后动物出现短暂的活动减少，不喜啃咬、摄食外，未见动物出现毒性反应及死亡现象。此结果表明24小时内给予小鼠1次灌胃本发明制剂，观察7天不引起动物死亡。按体重计算小鼠能耐受本发明制剂内容物6.4g/kg，相当于拟定临床成人每日剂量(0.0336g/kg)的256倍，而不致死亡。据文献(徐叔云等主编药理实验方法学，北京人民卫生出版社，1982，412)报道“一般认为按体重计算小鼠最大耐受量相当于人用量100倍以上则较为安全，可以提供临床试用”。因此可以认为本发明制剂口服给药对动物的急性毒性甚小，安全，可以提供临床试用。
结论受药物浓度和容积的限制，对小鼠1次灌胃给药无法测出LD50，经测定最大给药量为6.4g/kg，相当于临床用药量的256倍，经观察7天动物无异常反应，无死亡情况，故可认为本制剂的急性毒性低，口服安全。
三、稳定性考察将包装好的本发明制剂三批样品在低温加速试验条件下试验3个月，于室温存放条件下取样对各项指标进行测定，测试结果表明，本发明制剂所测各项指标符合试行标准，质量稳定。因此确定其有效期为36个月。

本发明的实施例2取五香血藤30克，大果木姜子35克，徐长卿5克，吴茱萸5克，金果榄3克，拳参3克，将各味中药粉碎成细粉，过筛、混匀、制粒后，按常规的胶囊制作工艺装入胶囊中，每粒胶囊装量为0.35克，即得胶囊剂。
本发明的实施例3取五香血藤50克，大果木姜子60克，徐长卿15克，吴茱萸15克，金果榄15克，拳参15克，将各味中药粉碎成细粉，过筛、混匀、制粒后，按常规的胶囊制作工艺装入胶囊中，每粒胶囊装量为0.35克，即得胶囊剂。


本发明提供了一种治疗胃痛的中药制剂，它由五香血藤、大果木姜子、徐长卿、吴茱萸、金果榄、拳参六味中药制成；将各味中药粉碎成细粉，然后混匀即得成品。与原复方胃痛胶囊相比，本发明制剂的药效无显著差异，服用安全可靠；具有行气活血，散寒止痛的功能。本发明属苗药系列，安全无毒，胃肠兼治，镇痛效果良好，对幽门螺杆菌有抑制作用，对消化道溃疡、慢性胃炎、胃痛等胃肠道疾病有较好的疗效。