鼻腔喷雾剂制作方法

高永良, 王东兴, 乔建忠, 袁本利, 袁淑兰, 张振清, 孙建绪, 余寿忠

2003年11月5日

2002年4月26日

2002年4月26日

中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所

A61P1/00GK1452964SQ0211671

喷雾剂 鼻腔

1.司琼类药物的鼻喷雾剂，其包括选自昂丹司琼，托烷司琼和格拉司琼的药物，渗透压调节剂及水2.权利要求1的鼻喷雾剂，其还包括防腐剂3.权利要求1或2的喷雾剂，其中渗透压调节剂选自氯化钠，葡萄糖，甘露醇，乳糖或山梨醇4.权利要求2的喷雾剂，其中防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯；苯扎氯铵，苯扎溴铵，三氯叔丁醇，苯甲酸，山梨酸或苯酚5.权利要求1-4任一要求的喷雾剂，其中所述司琼类药物为司琼类药物的盐6.权利要求5的喷雾剂，其中司琼类药物的盐为格拉司琼盐酸盐7.权利要求1-4任一要求的喷雾剂，其中渗透化调节剂为氯化钠8.权利要求1-4任一要求的喷雾剂，其中防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯9.权利要求1-4任一要求的喷雾剂，其中所述喷雾剂含2mg盐酸格拉司琼/单位剂量10.权利要求1-4任一要求的喷雾剂，其中所述喷雾剂颗粒为10-200μm11.权利要求1-4任一要求的喷雾剂，其中所述水为注射用水

本发明涉及通过鼻腔给予司琼类止吐药物的喷雾剂司琼类药物包括昂丹司琼Ondansetron(又称枢复宁，奥丹西龙，Iofran)，托烷司琼Tropisetron(托普西龙，呕必停，Navoban)和格拉司琼Granisetron(格雷西龙，康泉，Kytril)进一步讲，司琼类药物的鼻喷雾剂包括选自昂丹司琼，托烷司琼和格拉司琼的药物，渗透压调节剂及水发明目的本发明的目的是提供一种克服目前司琼类药物制剂不足，同时具有吸收快、生物利用度高、使用方便的新的含司琼类药物的制剂发明人经研究现已发现司琼类药物可与选择性的药用渗透压调节剂，选择性的药用防腐剂及水组成新的鼻腔给药的喷雾剂，该喷雾剂与已知司琼类药物制剂相比，具有吸收快，生物利用度高，无胃肠副作用及刺激性的特点，本发明基于上述发现已完成本发明提供了一种含司琼类药物的通过鼻腔给药的喷雾剂，其包括选自昂丹司琼，托烷司琼和格拉司琼的司琼类药物，渗透压调节剂、防腐剂及水本发明提供了一种含司琼类药物的通过鼻腔给药的喷雾剂，其包括选自昂丹司琼，托烷司琼和格拉司琼的司琼类药物，选自氯化钠，葡萄糖，甘露醇，乳糖或山梨醇的渗透压调节剂，选自对羟基苯甲酸甲、乙和丙酯，苯扎氯铵，苯扎溴胺，三氯叔丁醇，苯甲酸，山梨酸或苯酚的防腐剂及注射用水本发明还提供了制备含司琼类药物的鼻腔喷雾剂的方法，其包括将选自昂丹司琼，托烷司琼和格拉司琼的司琼类药物与注射用水、渗透压调节剂和防腐剂混合根据本发明，以喷雾剂重量计，本发明喷雾剂中司琼类药物的含量为0.5-8.0％；渗透压调节及防腐剂的注射用水溶液含量为90.0-98.0％，根据本发明，本发明喷雾剂的粒径为10-200/μm根据本发明，以盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂为例，其刺激性试验表明对家兔鼻粘膜基本无刺激性和纤毛毒性比格犬体内药代动力学及生物利用度研究证明，上述喷雾剂吸收速度平均Tmax(达到血药浓度峰值时间)为0.1-0.5小时，比市售片剂快5倍左右，Cmax(峰浓度)比片剂高1.5-5倍，相对生物利用度为111.88％根据本发明，本发明的喷雾剂可以单剂量或多剂量形式使用，且每次喷雾给药的剂为30-150μl发明详述下面实施例是对本发明的进一步说明，其不意味着本发明限于此实施例1含盐酸格拉司琼的喷雾剂的制备称取已粉碎过80目筛的盐酸格拉司琼细粉1.12g(以格拉司琼计1.0g)，备用将对羟基苯甲酸乙酯0.06g，氯化钠1.8g，溶于200ml蒸馏水中，备用将上述盐酸格拉司琼置于100ml容量瓶中，加入上述混合溶液90ml，振摇使溶解，补加溶液至全量100ml，以G3或G4垂熔玻璃漏斗减压滤过，即得盐酸格拉司琼鼻腔喷雾剂的药液实施例2.本发明喷雾剂与片剂给药后在血药浓度峰浓度时间(Tmax)及峰浓度(Cmax)的比较按实施例1方法制备含2mg格拉司琼的鼻喷雾剂(下面简称制剂A)；另外采用含2mg格拉司琼片剂将8条比格犬分别两组，每组4只比格犬将上述格拉司琼鼻喷雾剂和格拉司琼片剂分别给予上述两组动物，测量给予上述药物后出现最大血药浓度的时间(Tmax)和相应最大血药浓度Cmax，结果见下面表1表1格拉司琼鼻喷雾剂和片剂给药后的血药浓度的比较 由表1中数据可看到，本发明的格拉司琼鼻喷雾剂在药物的吸收和起效上明显优于格拉司琼片剂