专利名称：一种雌二醇透皮喷雾剂及其制备方法一种雌二醇透皮喷雾剂及其制备方法本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种雌二醇透皮喷雾剂及其制备方法。 雌二醇是内源性雌激素，主要的临床应用有改善更年期症状(治疗更年期综 合症)、降低缺血性心血管疾病的危险性和病死率、预防早老性痴呆即阿尔兹海默病、防 治骨质疏松症等。目前，雌二醇最常用的给药方法是口服、阴道给药和经皮给药。口服的给药方 法，由于存在肝首过效应，雌二醇的口服生物利用度很低，半衰期为1.7h;且雌二醇会 影响肝内蛋白质的代谢，可能导致胆囊炎等疾病， 存在较大的副作用。阴道给药方式会 对患者产生子宫放大反应的副作用，且患者适应性差。理想的经皮给药方式候选药物的分子量应在500以下，熔点小于200°C，在水和 油中均有一定的溶解度，饱和水溶液的pH在5 9之间。由于皮肤对外界物质的屏障作 用，候选药物的日给药剂量一般小于50mg/天。另外，生物半衰期短(<5h)、首过效 应大、分布容积小的药物，制成经皮给药制剂可以避免首过效应，延长药物作用时间， 减少血药浓度波动。雌二醇的理化性质符合经皮给药候选药物的要求。雌二醇经皮给药不但可以达到与口服给药一样好的效果，而且能避免肝脏首过 效应和血药浓度的波动，同时，胃肠道的副反应也更少。雌二醇的经皮给药已广泛用于 绝经后潮红、盗汗等症状的治疗，同时，也用于心血管疾病、骨质疏松和卵巢功能退化 的预防。目前，雌二醇的经皮给药制剂有贴剂、乳膏和凝胶等。雌二醇的经皮给药贴 剂含有活性物质雌二醇和一些促透剂或其他活性物质，并具有对活性物质和湿气不渗 透的背层、含活性物质的基质层以及保护层的层状结构。市场上在售的雌二醇贴剂 有伊尔、得美素(Dermestril)、松奇(Fem 7)、欧适可(Oesclim)、康美华(Climara)， 国外市场还有 Esclim、Estraderm TTS 、Alora 、MENOSTAR、Vivelle-Dot 等。申 请号为CN95194678.1、CN99808853.6、CN95197296.0的中国专利申请以及中国专利 ZL95194677.3、ZL95111587.1、ZL99808852.8、ZL94192007.0 和 ZL01819090.1 中公开了 不同的雌二醇贴剂，这些雌二醇贴剂都具有基本层状结构，但它们又各自具有不同的特 点。市场上在售的凝胶商品有雌二醇凝胶、爱斯妥(Estr0Gel)，国外市场还有Elestrin、 Divigel 。贴剂给药存在着皮肤刺激性和粘贴性能的问题，乳膏和凝胶等半固体制剂不 能准确地决定给药剂量，容易因摩擦而去除，不仅影响透皮效果，而且污染衣物，患者 顺应性差，存在着技术缺陷。美国食品和药物管理局(FDA)批准维瓦士(VIVUS)公司的雌二醇定量透皮喷雾 剂伊伐米特(EvaMist)上市，用于治疗绝经后妇女中度至严重的血管舒缩症状。此透皮 喷雾剂由雌二醇、挥发性溶媒乙醇和水杨酸乙基己酯组成，但存在着药效持久性相对较 差的技术问题。
本发明提供了一种具有持续稳定的血药浓度的雌二醇透皮喷雾剂，该药剂以喷 雾的形式给药于皮肤，溶剂挥发后形成均一的聚合物薄膜，药物以分子的形式分散在薄 膜中，不但提高了药物经皮渗透的效果，而且患者顺应性好。本发明还提供了一种雌二醇透皮喷雾剂的制备方法，该制备方法简单，可操作 性强，工艺条件要求不高，简单易行，易于工业化生产。一种雌二醇透皮喷雾剂，由以下重量百分比的原料组成雌二醇0.1% 10%;聚合物0.5% 10% ；促渗剂 0 20%;增塑剂 0 10%;溶剂 余量。为了达到更好的发明效果，优选所述的雌二醇透皮喷雾剂，由以下重量百分比 的原料组成雌二醇0.2% 6%;聚合物 2% 8%;促渗剂 0 5%;增塑剂 0 1%;溶剂 余量。为了达到雌二醇透皮喷雾剂持续稳定给药的目的，需要加入能形成薄膜的聚合 物，所述的聚合物优选为甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纤维素衍生物中 的一种或多种，具体使用时可根据这些聚合物理化性质通过溶剂调节其在雌二醇透皮喷 雾剂中的浓度，以使雌二醇透皮喷雾剂在使用时的成膜速度和成膜性状良好。所述的甲基丙烯酸酯共聚物优选为丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲 基丙烯酸甲酯聚合物(如尤特奇ElOO (Eudragit ElOO))、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯 /甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物(如尤特奇RSPO(Eudragit RS PO)、尤特奇RL PO (Eudragit RL PO))、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合物(如尤特奇SlOO (Eudragit SlOO))、肠溶型I号树脂、肠溶型II号树脂、肠溶型III号树脂中的一种或多种。所述的乙烯吡咯烷酮共聚物优选为乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物(如 Plasdone S630)、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯共聚物(如Agrimer VA64)、聚乙烯基吡咯烷酮 K30 (PVP K30)中的一种或多种。所述的纤维素衍生物优选为羟丙基纤维素，所述的羟丙基纤维素可选用低取代 羟丙基纤维素(L-HPC)、Klucel EF> Klucel MF、Klucel GF等中的一种或多种(Klucel为羟丙基纤维素的商品名)。所述的聚合物在喷雾剂给药于皮肤后，溶剂挥发后形成均一的聚合物薄膜，使 药物分子均勻分散在薄膜中，使得药剂具有持久稳定的血药浓度。为了进一 步改善雌二醇透皮喷雾剂的性能，可以在雌二醇透皮喷雾剂中加入促 渗剂，以增加雌二醇透皮速率，所述的促渗剂优选为饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸酯、不饱和脂肪酸酯、月桂氮苹酮(即氮酮)、醇、萜烯中的一种或多种。更优选 地，促渗剂为月桂氮苹酮、吐温20、油酸、薄荷醇(又名薄荷脑)、肉豆蔻酰异丙酯中的 一种或多种。所述的增塑剂优选为柠檬酸三乙酯、柠檬酸丁酯、聚山梨酯80、醋酸三甘酯中 的一种或多种。它们可以使聚合物形成的薄膜有一定的柔软性，有利于粘附于皮肤上。所述的溶剂选用药用级溶剂，优选为乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或多种， 它们可以溶解喷雾剂中的各种组分，形成均一的液体，其中乙醇具有较低的沸点容易挥 发，丙二醇和异丙醇既可起到溶剂的作用也可起到增塑剂的作用。所述的雌二醇透皮喷雾剂的制备方法，包括以下步骤以重量百分比计，取0.1% 10%雌二醇、0.5% 10%聚合物、0 20%促渗 齐U、ο ιο%增塑剂和余量的溶剂混合均勻后形成溶液，装于喷雾装置中，得到雌二醇 透皮喷雾剂。本发明的有益效果是相对于现有的药贴剂、乳膏等其他的经皮给药方式，本发明雌二醇透皮喷雾 齐U，以喷雾的形式给药于皮肤，溶剂挥发后形成均一的聚合物薄膜，药物以分子的形式 分散在薄膜中，雌二醇通过喷雾经皮渗透途径给药，能够延长药物作用时间，维持稳定 的血药浓度，减少药物的副作用。本发明雌二醇透皮喷雾剂，用月桂氮苹酮、油酸或肉豆蔻酸异丙酯等为促渗 齐U，增加了雌二醇的透皮速率，使雌二醇能有效地渗入体内，以使雌二醇发挥药效，保 证药剂的高效、快速。本发明雌二醇透皮喷雾剂，其选择的原料组成和配比合理，刺激性小，副作用 少，患者顺应性好。本发明雌二醇透皮喷雾剂装于喷雾装置内可直接使用，使用方便、简单，并可 根据需要，自由的调整用药量。
图1是本发明实施例20制备的雌二醇透皮喷雾剂、市场上在售雌二醇贴剂和雌 二醇凝胶剂的经皮渗透曲线；其中，■代表雌二醇透皮喷雾剂； 代表雌二醇贴剂；Δ 代表雌二醇凝胶。

量百分比。实施例1 13按下表称取雌二醇、聚合物、增塑剂和促渗剂，加乙醇溶解至10g，装于定量喷 雾装置内，制得雌二醇透皮喷雾剂。将制得的雌二醇透皮喷雾剂喷雾于玻璃板上，观察是否能够形成喷雾、成膜速 度和所成膜的性状。表1喷雾剂的处方组成及成膜性能


本发明公开了一种雌二醇透皮喷雾剂，由以下重量百分比原料组成0.1％～10％雌二醇；0.5％～10％聚合物；0～20％促渗剂；0～10％增塑剂；余量为溶剂。本发明的雌二醇透皮喷雾剂以喷雾的形式给药于皮肤，溶剂挥发后形成均一的聚合物薄膜，药物以分子的形式分散在薄膜中，不但提高药物经皮渗透的效果，具有持续稳定的血药浓度，而且患者顺应性好。雌二醇透皮喷雾剂装于喷雾装置内可直接使用，使用方便、简单，并可根据需要，自由的调整用药量。本发明还公开了雌二醇透皮喷雾剂的制备方法，可操作性强，工艺条件要求不高，简单易行，易于工业化生产。