专利名称：透皮治疗系统的制作方法一般来讲，透皮治疗系统(TTS)和它们的制备是本领域众所周知的。EP 1047409 公开了包含利凡斯的明(rivastigmine)和抗氧化剂的TTS。GB2203040公开了包含利凡斯 的明和亲水聚合物的TTS。这些TTS具有有价值的性质。然而，仍需要有性能改进的TTS。具体来讲，需要提 供改进依从性、粘附性、耐受性和/或安全性的TTS。
因此，本发明的一个目的是提供具有改进的依从性、粘附性、耐受性和/或安全性 的 TTS。本发明的另一个目的是提供TTS，该TTS含有相对大量的活性成分并具有保证在 整个用药期间安全使用的粘附力。本发明的另一个目的是提供TTS，该TTS含有相对大量的活性成分，同时体积不会 过大。本发明的另一个目的是提供TTS，该TTS呈现出改进的粘附性能，但没有改变活性 成分的释放性质。本发明的另一个目的是提供显著提高利凡斯的明的效力和耐受性的治疗方法和 控释制剂。本发明的另一个目的是提供显著减少利凡斯的明达到治疗效果所需要的时间和 资源的治疗方法和控释制剂。本发明的另一个目的是提供显著提高利凡斯的明治疗的依从性的治疗方法和控 释制剂。本发明的另一个目的是提供治疗方法和控释制剂，就产生治疗效果所需的利凡斯 的明的血浆浓度而言，其呈现显著更小的个体间差异，并没有不可接受的副作用。权利要求1和从属权利要求所定义的TTS可以实现上面所述。图1显示了一幅柱状图，其图示说明了含有额外的硅氧烷粘附层的TTS(TTS #2)和不含额外的硅氧烷粘附层的TTS(TTS #1)的不同粘附力。图2显示了一幅图，其图示说明了通过含有额外的硅氧烷粘附层的TTS (TTS #2) 和没有额外的硅氧烷粘附层的TTS(TTS #1)给药，利凡斯的明通过人全层皮肤的不同透过率。图3显示了一幅图，其图示说明了通过含有额外的硅氧烷粘附层的TTS (TTS #2) 和没有额外的硅氧烷粘附层的TTS(TTS #1)给药，利凡斯的明通过EVA膜的不同透过率。图4显示了一幅图，其图示说明了通过胶囊(上面的)和TTS #2(下面的)给药 后的血浆1 性质。使用治疗阿尔茨海默病的活性成分的测试已惊人地显示一层硅氧烷可应用至粘 附力弱的储药基质中，这样能显著提高制剂的粘附性质，而不影响TTS的热力学性质，即不 会减少活性成分从基质中的释放和它的穿过皮肤的渗透。由申请人完成的、自治疗阿尔茨海默病的活性成分的透皮应用的测试中得到的发 现，当然可以适用于其它类活性成分。应当说明的是，一般来讲，对于许多活性成分而言，如 果所述活性成分在室温下是固体，在TTS的粘着的聚合物基质中的活性成分的比例增加将 显著降低TTS的粘附性能。通常，如果活性成分在室温是液体状态的，为了实现聚合物的机 械加工性，必须加入大量的所谓“增稠聚合物”(例如纤维素或聚丙烯酸酯衍生物)，其也可 导致粘附性能降低。本发明提供了包含背衬层、含有至少一种活性成分和聚合物的储药层以及含有硅 氧烷聚合物和增粘剂的粘附层的TTS。本发明的TTS显示了改进的粘附性能。另外，非常令人惊奇地是，当与标准的TTS 相比时，这样得到的TTS基本具有相同的释放性质。本发明还涉及显著改进利凡斯的明的效力和耐受性的方法，该方法包括应用大小 为2-50cm2的TTS，所述制剂在施用后平均约2_16小时提供约l-30ng/mL的平均最大血浆 浓度，并在重复“QD” (即每天一次)给药后提供大约25-450ng · h/mL的AUC24h值。与暴露于相同水平(Auc24h)的Exelon 胶囊相比，本发明的TTS相当令人吃惊地 显示出提高的耐受性，特别是胃肠的不良反应例如恶心和呕吐。除非另外说明，本发明中所用的术语有以下含义术语“透皮治疗系统”是指能透过皮肤释放药物活性成分的任何装置。这特别包 括自身具有粘性的装置，例如贴剂。术语“背衬层”是指远离皮肤的层。该层优选为活性成分不能渗透的。可用任何 适当的材料或材料组合。例如可以应用聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基 甲酸酯等。术语“储药层”是指包含一种或多种活性成分以及一种或多种聚合物的层。在一 个优选实施方案中，储药层包含在聚合物基质形式中的活性成分。术语“粘附层”是指面向皮肤的一层。该层包含硅氧烷聚合物和增稠剂。术语“可分离的保护层”是指在其施用至皮肤前，从贴剂中除去的一层。该层优选 为活性成分不能渗透的。可以应用任何合适的材料或材料组合。例如硅化处理的PET、硅化 处理的聚丙烯、硅化处理的聚乙烯、氟聚合物包被的(coated)PET、氟聚合物包被的聚丙烯、 氟聚合物包被的聚乙烯等。术语“活性成分”是指适合透皮给药的任何活性成分。活性成分包括水溶和水不 溶的药学活性成分，其可以是无机物质或有机物质。优选有机物质。根据它们的适应征， 活性成分可用做镇痛剂、退热剂、抗风湿剂、镇静剂、安眠药、抗癫痫药、抑制药和兴奋剂、麻 醉剂、神经安定镇痛药、抗组胺药、抗高血压药、抗凝血药、抗血栓药、精神病药物、精神抑制 药、化疗药物(例如抗生素、磺胺类药物、抗结核药(结核菌抑制剂)或抗热带感染的化疗 药物)、利尿剂、解痉药、心血管药物例如拟交感神经药、抗高血压药、心脏兴奋剂例如强心 苷类和洋地黄类(digitaloids)、胃肠外糖治疗(parenteral sugar therapeutics)、作用 于中枢神经系统的兴奋剂、老年病药物、tonolytics (横纹肌的)、抗帕金森病药物、细胞生 长抑制剂、免疫抑制剂、滋补剂和维生素，如B. Helwig(Moderne Arzneimittel)，1980所述。优选的活性成分选自α-肾上腺素受体激动剂、β-肾上腺素受体激动剂、 α -肾上腺素受体阻断剂、麻醉镇痛剂、非麻醉镇痛剂、雄激素、麻醉剂、抗过敏药物、抗雄 激素物质、抗心绞痛药物、抗心律失常药物、青霉素类、抗糖尿病药物、抗组胺药、抗偏头 痛药物、水合麦角生物碱类、Ca++拮抗剂、血清素拮抗剂、血小板聚集抑制剂、抗抑郁药、 broncholytics、雌激素类、孕激素类、血管扩张剂、激素类、抗痴呆药物(包括胆碱酯酶抑 制剂)。优选的抗生素包括青霉素、四环素、金霉素、杆菌肽、制霉菌素、链霉素、新霉素、多 粘霉素(polymicin)、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、红霉素、利福平、头孢唑啉、头孢西丁、头孢 磺啶、头孢替安和美福仙。优选的化疗药物包括磺胺二甲嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲二唑和 磺胺异巧悉唑。优选的镇静剂和安眠药包括水合氯醛、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、可 待因和卡溴脲(carbroma)。优选的强心苷和洋地黄类包括洋地黄毒苷和地高辛。优选的拟 交感神经药物包括肾上腺素。具体地讲，根据本发明，退热剂、镇痛剂和抗风湿药剂可以以水溶的形式或水不溶 的形式用做说明书中的活性成分，例如异丙安替比林、氨基比林、阿司匹林(ASA)、安替比 林、甲基尼芬男|3宗(methyl nifenazine)、甲石黄t匕林(melaminsulfone)、sulfenazone、_gJ|3 西汀、喷他佐辛、乳酰对乙氧苯胺、扑热息痛、奎宁、氯芬那酸、甲芬那酸、托芬那酸、甲氯芬 那酸、尼氟酸、氯尼辛或clonixidin、氟尼辛、布洛芬、舒洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、吡洛芬、双 氯芬酸、异丁芬酸、procticic acid、萘普生、环洛芬、托美丁、氯吡酸、噻洛芬酸、奥沙普秦、 芬克洛酸、芬替酸、环氯茚酸、芬氯酸(fenclonac)、非诺洛芬、氟比洛芬、卡洛芬、舒林酸、桂 美辛、芬布芬(fenbuten)、依托度酸、but if Ufen0优选的精神病药物包括精神安定药、抗抑郁药(antid印ressants)、抗抑郁剂 (thymol印tics)、thymerethical药、安神剂，如硫利哒嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、氯米帕明、 剀替帕明、奥匹哌醇、阿米替林、去甲替林、利血平、aromazine、氯丙嗪、氟丙嗪、美索丙嗪、 阿利马嗪、二乙嗪、异丙嗪、氨丙嗪、甲哌啶嗪、匹哌马嗪、马普替林和美金刚。优选的抗高血压药包括氧烯洛尔和美托洛尔。活性成分优选选自抗痴呆药物，例如利凡斯的明、多萘哌齐、加兰他敏、司来吉兰、 美金刚(memanitine)以及这些活性成分的药理学上可接受的盐。优选的胆碱酯酶抑制剂包括他克林、利凡斯的明、多萘哌齐、毒扁豆碱、石杉碱甲 和它们的药理学上可接受的盐。优选用利凡斯的明和美金刚的组合做为活性成分。最优选的活性成分选自利凡斯的明和重酒石酸利凡斯的明。利凡斯的明 (Exelon )可用于治疗轻度到中度的阿尔茨海默型痴呆(也称为阿尔茨海默病)和与帕金 森氏病和创伤性脑损伤症状相关的痴呆。术语“M^li”，当其与活性成分储药层一起使用时，是指聚合物，其选自分别与树 脂混合的聚二甲基硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚异丁烯、聚丁烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌 段共聚物或它们的混合物。优选的用于储药层的聚合物选自聚丙烯酸酯，例如来自国民淀粉(National Starch) ^ Durotak 2353。术语“硅氧烷聚合物”是指基于聚二甲基硅氧烷的聚合物，例如选自道康宁(Dow Corning) Kamincompatible Bio-PSA Q7-4302。术语“增粘剂”是指可增加透皮制剂的粘附性的物质。优选的增粘剂选自硅氧烷 油、氢化树脂酸甘油酯、氢化揪醇(hydroabietyl alcohol)、树脂酯类、氢化木松香甲酯、部 分氢化的木松香酯、松香酯等和它们的组合。正如技术人员所知，TTS是由具有独特性能的 数层组成的。这些层可根据各自的组成和各层的厚度而变化。在本发明的优选实施方案中，所用的活性成分在硅氧烷粘附剂中的饱和溶解度 低。活性成分在硅氧烷粘附剂中的饱和溶解度例如低于15%重量百分比，优选低于10%重 量百分比，最优选为2-8%重量百分比。硅氧烷粘附层优选使活性成分从储药层透过皮肤的渗透减少不超过40%，尤其优 选不超过20 %，更尤其优选不超过10 %。硅氧烷粘附层单位面积的重量例如是5-60g/m2，优选10_30g/m2。根据本发明的组合物可以用于给药许多活性物质。合适的活性物质为如上所述的 那些。在一个优选实施方案中，储药层还可包含辅助剂例如填充剂、抗氧化剂、着色剂、 皮肤穿透促进剂和/或防腐剂。这些辅助剂是专家公知的，并可从标准教科书中选择，特别 参见 Fiedler 的"Lexicon der Hilfstoffe”，第四版，ECV Aulendorf 1996 以及 Wade 禾口 Weller 编辑的“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients) ”(1994)，将 其内容引入文中作为参考。在一个特别优选的实施方案中，储药层包含抗氧化剂，例如α -生育酚、维生素C 棕榈酸酯或丁化羟基甲苯(BHT)。在一个优选实施方案中，储药层包含皮肤穿透促进剂，例如二乙二醇乙 醚(Transcutol)、甘油、甘油酯、脂肪酸、脂肪酸盐、月桂氮卓酮、二乙基甲苯酰胺 (Diethyl-toluolamide)、丙二醇(ftOpylengylcol)、丙二醇酯类、丁二醇、异丙酯类、尿素等。在一个优选实施方案中，储药层和粘附层的厚度比是5 1至1 2，优选2 1 至 1 1。在一个优选实施方案中，TTS的粘附力> 5N/10cm2，优选> lON/lOcm2。在一个优 选实施方案中，TTS的粘附力< lOON/lOcm2，优选< 50N/10cm2。粘附力可根据例如在实施 例中所述的标准方法测定。在一个优选实施方案中，TTS的大小是2-50cm2，特别优选5_20cm2。
在一个优选实施方案中，在施用后平均2_16h，TTS提供l-30ng/mL的利凡斯的明 的平均最大血浆浓度，并提供为25-450ng -h/mL的AUC24h。更优选，在施用后平均4_12h，TTS 提供2. 5-20ng/mL的利凡斯的明的平均最大血浆浓度，并提供45-340ng · h/mL的AUC24h。在另一个实施例中，不但聚合物基质包含活性成分，而且硅氧烷粘附层也包含活 性成分。在另一方面，本发明提供引入作为活性成分的游离形式或药学上可接受的盐形式 的胆碱酯酶抑制剂的TTS，其用于预防、治疗痴呆或延迟痴呆的恶化。在另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的个体中预防、治疗与帕金森氏病有 关的痴呆或延迟其恶化的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效剂量的TTS，该TTS引 入了作为活性成分的游离或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂。在另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的个体中预防、治疗阿尔茨海默病或 延迟其恶化的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效剂量的TTS，该TTS引入了作为活 性成分的游离或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂。根据本发明，TTS的制备可用本领域技术人员公知的任何方法完成。在另一方面，本发明提供了制备TTS的优选方法。这种方法包括下列步骤a.)制备在粘合液(adhesive solution)中的活性成分b.)将在粘合液中的活性成分涂覆(coating)c.)干燥在粘合液中的活性成分d.)制备硅氧烷粘合液e.)将硅氧烷粘合液涂覆f.)将硅氧烷层压到含药物的粘附层上g.)冲切和装袋在另一方面，本发明提供了 包含作为活性成分的游离或药学上可接受的盐形式 的利凡斯的明并且提供特定血浆浓度的TTS。关于利凡斯的明在人体中的生物药剂学性质几乎没有详细报告。它能被迅速并完 全地吸收。我们发现它主要通过酯酶(例如乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶)水解代谢，血 浆半衰期为lh。它通过系统前和系统代谢。我们现已发现可以制备包含利凡斯的明的具有 有利性质(例如更好的耐受性)的TTS。因此，本发明提供了包含作为活性成分的游离或药学上可接受的盐形式的利凡斯 的明的TTS，其施用后平均约2-16h的平均最大血浆浓度为约l-30ng/ml。另外，本发明提供了包含作为活性成分的游离或药学上可接受的盐形式的利凡斯 的明的TTS，其施用后平均约2-16h的平均最大血浆浓度为约l-30ng/ml，重复“QD” (即每 天一次)给药后，24h的AUC值为约25-450ng * h/mL。本领域技术人员熟悉如何生产具有如上所定义的血浆性质的TTS。本领域技术人 员将理解可通过以下改变获得这类血浆性质，例如 第一种和/或第二种成分的组成，例如赋形剂和/或活性成分的性质和量 粘附层的类型 贴剂的尺寸可以制备TTS，这需要考虑以下方面
眷在活性成分释放之前的时间(延滞时间或延迟时间) 活性成分释放的速度(快或慢) 活性成分释放的持续时间(长或短) 减少首过代谢 提高病人的依从性 缩短施用间隔这些方面可在标准体外溶出实验中观察到，所述溶出实验例如在水里或如果需要 的话在体液中，如人工胃液中进行。几乎没有可靠的时间-控释制剂(其可在预定时间释放单一或重复剂量的活性成 分)的已经被发表。商业上可接受的这类制剂是为所需的。大量试验后，现在我们已发现可以制备能在特定时间(即具有延迟时间或延滞时 间)释放药物活性成分或活性成分混合物的TTS，所述释放例如基本上不依赖存在于胃肠 环境中的离子浓度和类型，例如氢离子和氢氧离子，即不依赖PH、磷酸根离子，也不依赖存 在于周围体液中的酶。根据本发明，利凡斯的明可以以游离碱或其药学上可接受的盐的形式应用。优选 使用游离碱。将要给药的TTS的准确量和活性成分剂量的准确量取决于多种因素，例如治疗的 条件、治疗所希望的持续时期和活性成分释放的速率。例如，所需的活性成分的量和其释放速率可根据已知的体外或体内技术确定，以 确定在血浆中的具体活性成分浓度在可接受的疗效水平保持多长时间。例如对于利凡斯的明而言，对于70_7^g的哺乳动物如人和在标准动物模型中每 天可以使用l_12mg剂量的活性成分。本发明的TTS可以例如为患者(其必须每天，例如在特定时间，使用多于一次剂量 的活性成分)制备每天一次的药物剂型，这样简化了他们的治疗。借助这类组合物，利凡斯 的明的耐受性可以得到提高，并且这也允许使用更高的起始剂量，从而减少剂量调整的步数。由这些组合物提供的利凡斯的明的耐受性的提高可通过标准动物实验和临床实 验进行观察。

Plastoid B (丙烯酸酯共聚物)维生素E20.0%重量百分比 0. 重量百分比 TTS#2 制备双层形式的底物部分，所述双层中的一层对应于TTS#1。该层引入了 单位面积重量为30g/m2的硅氧烷粘附层，所述硅氧烷粘附层组成如下游离碱形式的利凡斯的明在硅氧烷粘合剂中的饱和溶解度大约是5%重量百分 比。II.粘附力的测定两种TTS的粘附力是用本领域技术人员公知的方法测定的，并考虑进下列细节-底物部分的大小10cm2-测试板钢-剥离(peeling)角度90°-剥离速度300mm/min对两种TTS而言，获得了如图1所示的粘附力。图1的柱状图清楚地表明用硅氧 烷粘附层涂覆丙烯酸酯粘附基质显著增加了它的粘附力。游离碱形式的利凡斯的明在室温下是液体。因此，当引入30%重量百分比的活性 成分时，必须加入“增稠聚合物”(Plastoid B)。因此得到低粘附力的底物。当使用额外 的硅氧烷粘附层时，粘附力大约是没有使用额外的硅氧烷粘附层的可比较的TTS的粘附力 的五倍。III.渗透性质为了测定额外的硅氧烷粘附层的使用是否影响活性成分的释放，就两种TTS而 言，对利凡斯的明穿透全层人皮肤和EVA膜的渗透进行了测试。该渗透测试所用条件如下将全层人皮肤和EVA膜分别置于改进的Franz扩散池中。扩散表面积是1. 51cm2。 含有0. 叠氮化钠的磷酸盐缓冲液用做受主介质(acceptor medium)。受主介质的体积 为9ml。测试温度用水浴调到32°C，对应于体内实验人皮肤的表面温度。为了确保整个测试期间保持理想的漏槽状态(sink condition)，在8、24、32、48、 56和72小时后，将整个受主介质用新鲜的受主介质替换。利凡斯的明在受主介质中的含量可用HPLC测定。渗透实验结果在图2和3中以绘图表示。上述结果说明，就以游离碱形式存在的利凡斯的明通过人皮肤的透过率而言，在 两种TTS之间没有观察到实质上的差异(图幻。微小的差异可能是由所用的生物材料如皮 肤引起的，并可由例如微小损伤和毛囊的局部皮肤变化来解释。为了消除由所用的生物材料引起的变化，用人工膜(EVA膜)重复该渗透实验。图 3所示的结果证实了用全层人皮肤获得的发现，即就它们的渗透性质而言，两种TTS没有差已令人吃惊地是，额外的硅氧烷粘附层的应用对活性成分透过皮肤没有影响。根据本发明，可以制备具有显著更高的粘附力同时保持其原始大小的TTS。Bio- PSA Q7-4302 (硅氧烷粘附剂)硅氧烷油维生素E98. 9%重量百分比 1.0%重量百分比 0. 重量百分比
IV.药代动力学特征在患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者中在稳态评价25cm2、IOcm2、15cm2、20cm2 的TTS#2和1. 5mg,3mg,4. 5mg、6mg每天两次的:Exeloil 胶囊的标签公开、组平行、四阶段、 剂量成比例增加的研究。将诊断为患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者随机地用TTS#2或胶囊治疗。选择 患者的标准是男性和女性(无怀小孩能力的)患者、50-85岁、符合阿尔茨海默型痴呆标 准(DSM-IV)。患者应根据NINCDS-ADRDA标准诊断为很可能患有AD，MMSE得分为10-26(两 者都包括在内)，并没有能影响研究结果的其它医疗条件。根据以前临床实验的经验，14天的剂量调整步骤(titration step)用于这次研在分析期间，以下数量的患者完成了所有的四个阶段的研究，可包括在药代动力 学评估中


本发明涉及透皮治疗系统，特别是含有硅氧烷粘附层的透皮治疗系统、提供特定血浆浓度的透皮治疗系统、它们的制备和用途。