专利名称：联苯乙酸透皮吸收巴布剂及其制备方法 联苯乙酸(Felbinac，4-Biphenylacetic acid)为非甾体抗炎药，具有很强的消炎镇痛的作用，有关临床研究结果表明，其对变形性关节病、肌或筋膜性腰痛、肩周炎、腱或腱鞘炎、腱周炎、肱骨上髁炎、肌肉痛、外伤后肿胀疼痛等均具有较好的疗效，由于其不适合口服给药，因此很早就有将其通过经皮给药方式治疗关节炎的报道。药物可不通过全身血液循环而直接向炎症部位移行，具有较高的疗效与安全性。联苯乙酸于1993年作为消炎镇痛药在日本，意大利等国上市，剂型为凝胶剂，用于治疗变形性关节炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外伤后肿胀疼痛，软组织损伤等的镇痛消炎。由于其凝胶剂存在定量给药困难，给药次数多，易沾污衣物等不足，日本帝国制药株式会社开发了巴布剂，并于1993年在日本上市(商品名SELTOUCH)，用于各种变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎等关节炎症和外伤后的肿胀、疼痛的病症的镇痛、消炎，但存在与皮肤生物粘附力小，尤其在中国北方干燥气候条件下易失水造成不能长时间粘附、药效发挥不充分等缺点。日本特开平4-321624号公报提出了一种含克罗米通(Crotamiton)为必须增溶剂以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为基质的消炎镇痛贴片；中国专利ZL97180351.X提出了一种不含克罗米通(Crotamiton)以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为基质的厚度为30-400μm的消炎镇痛贴片；中国专利CN02155636.9提出了一种以丙烯酸树脂为基质的厚度为200-400μm的消炎镇痛贴片。但是，以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为基质的贴片，存在一定的皮肤刺激性和贴片揭除时的“拔毛之痛”，而丙烯酸树脂为基质的贴片，制备时需要挥发性有机溶媒(如乙酸乙酯)，对生产车间要求高且不利于环境保护。本发明是鉴于改善上述技术中存在的问题提出的，旨在提供一种生物粘附性好、刺激性小、使用舒适、药物皮肤透过性好、持续时间长的含有联苯乙酸透皮吸收巴布剂。巴布剂是药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。一般由背衬层、药物贮库、盖衬层组成；背衬层材料一般有无纺布、布、纸等，常用的盖衬层材料有防粘纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯防粘膜等。透皮吸收巴布剂能够避免口服给药对胃肠道的刺激和药物失活，减少给药次数，提高局部患处药物浓度，提高病人的顺应性等优点。
本发明提供一种联苯乙酸透皮吸收巴布剂。联苯乙酸透皮吸收巴布剂，包括背衬层、药物贮库层和盖衬层，药物贮库层由0.1％～2.5％重量的联苯乙酸和含有0.5％～10％重量的卡波姆的基质组成。卡波姆为丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，按干燥品计算，其含羧酸基(-COOH)应为56.0％～68.0％，水凝胶与皮肤具有良好的生物粘附性，耐老化，用量少，粘性稳定。试验发现加有卡波姆的药物贮库层比常见的以明胶等组成的药物贮库层具有更好的皮肤粘附性。基质中还含有增粘(稠)剂、保湿剂、pH值调节剂等。增粘(稠)剂为3％～15％重量，增粘(稠)剂为聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；保湿剂为5％～35％重量，保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或多种；pH值调节剂为0.5％～15％重量，pH值调节剂为在药学上可接受的碱性化合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、三乙胺、三乙醇胺、二乙胺、异丙醇胺等。制备方法为将联苯乙酸、卡波姆、增粘(稠)剂、保湿剂、pH值调节剂、交联调节剂、水等以一定方式混合得到的联苯乙酸呈溶解状态的药物均匀分散的药物贮库，经涂布于背衬层后覆盖盖衬层，冲切成合适大小的工序。所述的联苯乙酸透皮吸收巴布剂，还可含有0.01％～0.3％重量的药学上可接受的防腐剂，如尼泊金类、苯甲酸(钠)、山梨酸、苯扎溴铵、醋酸氯己定等，所述的联苯乙酸透皮吸收巴布剂，还可含有0.05％～1％重量的交联剂和交联调节剂，交联剂选用Ca(OH)2、Al(OH)3、CaCl2、AlCl3中的一种或多种；交联调节剂选用柠檬酸、酒石酸、EDTA、油酸、羟基丁二酸、葡萄糖酸等中的一种或多种。
实施例1配方及配比联苯乙酸5g 卡波姆(Ultrez-10，Noveon公司)30g三乙醇胺60g 聚丙烯酸钠50g甘油100g丙二醇150g三氯化铝2g 柠檬酸3g尼泊金酯2g 纯净水598g本发明的联苯乙酸透皮吸收巴布剂制备方法1、将卡泊姆均匀分散于约250ml的水中，搅拌均匀至全部溶胀，得混合物I。
2、将尼泊金酯加入丙二醇中使溶解，加入甘油，聚丙烯酸钠，搅拌使混合均匀，得混合物II。
3、将三乙醇胺与适量水混合，加入联苯乙酸，搅拌，加入混合物I，混匀，然后与混合物II混合，搅拌，加入柠檬酸和三氯化铝混合溶液(用余量水溶解)，混匀，得药物贮库。
4、将药物贮库涂布于无纺布上，控制含膏量0.1g/cm2，覆盖防粘塑料薄膜，切割成每贴含联苯乙酸35mg或70mg，密封包装，即得成品联苯乙酸透皮吸收巴布剂。
实施例2配方及配比联苯乙酸7.5g 卡波姆(941，GOODRICH公司)25g异丙醇胺25g聚丙烯酸钠45g羧甲基纤维素钠8g甘油60g 丙二醇180g氢氧化铝1.2gEDTA3.5g苯甲酸钠2g 纯净水643g本发明的联苯乙酸透皮吸收巴布剂制备方法1、将卡泊姆均匀分散于约250ml的水中，搅拌均匀至全部溶胀，得混合物I。
2、将尼泊金酯加入丙二醇中使溶解，加入甘油，聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠，搅拌使混合均匀，得混合物II。
3、将异丙醇胺与适量水混合，加入联苯乙酸，搅拌，加入混合物I，混匀，然后与混合物II混合，搅拌，加入EDTA、氢氧化铝溶液(用余量水溶解)，混匀，得药物贮库。
4、将药物贮库涂布于无纺布上，控制含膏量0.1g/cm2，覆盖防粘塑料薄膜，切割，即得。
实施例3配方及配比联苯乙酸5g 卡波姆(Ultrez-20，Noveon公司)27g氢氧化钠12g聚丙烯酸钠45g聚乙烯吡咯烷酮15g 山梨醇20g甘油60g丙二醇180g氢氧化钙2g 酒石酸4g尼泊金酯2g 纯净水628g本发明的联苯乙酸透皮吸收巴布剂制备方法
1、将卡泊姆均匀分散于约250ml的水中，搅拌均匀至全部溶胀，得混合物I。
2、将尼泊金酯加入丙二醇中使溶解，加入甘油，聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使混合均匀，得混合物II。
3、将氢氧化钠与适量水混合，加入联苯乙酸，搅拌，加入混合物I，混匀，然后与混合物II混合，搅拌，加入酒石酸、氢氧化钙溶液(用余量水溶解)，混匀，得药物贮库。
4、将药物贮库涂布于无纺布上，控制含膏量0.1g/cm2，覆盖防粘塑料薄膜，切割，即得。
联苯乙酸透皮吸收巴布剂体外透皮试验皮肤的处理将150g左右的大鼠断颈处死，仔细剪去背部毛，剥离皮肤，除去皮下脂肪，生理盐水洗净后于-30℃冷藏备用。
透皮试验采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度300rmp，透皮面积3.8cm2，接收池体积20ml，接收液为0.9％NaCl生理盐水溶液。将巴布剂粘贴于皮肤，并固定于接收池上，分别于1、2、4、8、12、18小时取样0.5ml，同时补充32℃的空白接收液。样品用高效液相色谱进行分析。结果表明药物具有良好的透皮效果，实施例1的联苯乙酸透皮吸收巴布剂与日本帝国制药株式会社商品名SELTOUCH联苯乙酸巴布剂离体皮肤透过速率基本一致。
表1 联苯乙酸透皮吸收巴布剂体外透皮试验结果(单位μg/ml)

皮肤刺激性试验取健康家兔，仔细煎去家兔背部脊柱两侧毛，用脱毛剂(3％硫化钠)去除剩下毛，每块脱毛面积约25cm2，正常饲养2天后，取皮肤无损伤家兔，分别贴附实施例1、2和3。分别于2、6、12、24、48小时观察受试家兔皮肤有无红肿等情况(揭开观察后继续粘贴)，结果表明受试家兔皮肤均未出现有红肿等不良情况。
如上述说明，可见本发明的联苯乙酸透皮吸收巴布剂对皮肤刺激性小，皮肤生物粘附性好，药物透皮释放快而平稳。


本发明公开了一种联苯乙酸透皮吸收巴布剂及制备方法，本发明的联苯乙酸透皮吸收巴布剂的特点是联苯乙酸以溶解状态存在于亲水性基质中，所制备联苯乙酸透皮吸收巴布剂具有良好的皮肤透过性，与皮肤具有良好的生物粘附性，刺激性小，可反复揭贴，使用方便；制备方法环保，不使用挥发性有机溶剂。