专利名称：治疗失眠的药物及其制备方法 目前，随着社会的不断进步，科学技术的不断发展，竞争也日显激烈，迫使人们的生活节奏加快，人们的精神压力也就越来越大，睡眠不足的现象越来越普遍。由于睡眠不足和精神压力过大导致的失眠症、抑郁症、神经症、精神分裂症等各种疾病急剧上升，由于发病率日趋增多，被称为“无形的健康杀手”。据统计，目前全国有如失眠症、抑郁症及其他精神疾病的患者约有1600万人，每年约有25万人死于自杀，美国人群中的失眠率为32％～35％、日本为20％、澳大利亚为20％～25％。有资料显示，因睡眠障碍(失眠)引起精神疾患的比例高达90％。因此，失眠症、抑郁症等精神疾病已经是一个严重的迫切需要解决的医学问题。失眠的最基本定义是睡眠障碍，也就是经常不能获得正常的睡眠。睡眠研究专家认为，失眠是一种持续一定时间的睡眠质量令人不满意的一种状态，常表现为难以入睡、不能入睡、维持睡眠困难、过早或间歇性醒来等，一般呈现为起始失眠、间断失眠及终点失眠三个特点。短期睡眠限制可以导致糖耐量减退，可能是形成有症状性糖尿病的一个独立危险因素，睡眠不足会对碳水化合物代谢和内分泌功能产生有害影响。充足的睡眠除了可以消除疲劳外，还与提高机体免疫能力、增强抵抗疾病的能力密切相关。失眠在中医学中通常称为不寐、不得眠、不得眠卧、不得睡卧等。中医对失眠早有记载，张仲景对不寐的临床症候和治法丰富了《内经》的内容，如“少阴病，得之二三日以上，心中烦，不得卧，黄连阿胶汤主之。”(《伤寒论·辨少阴病脉证并治》)。《灵枢·大惑论》较为详细地描述了“目不瞑”的病机。《灵枢·邪客》篇对“目不瞑”更提出具体的治法和方药。失眠的成因，一般认为与思虑劳倦、内伤心脾、心肾不交、阴虚火旺、肝阳扰动、心胆气虚以及胃中不和等因素有关。其症候表现大体可分为虚实两类。其虚者，病机或为心脾两虚，以致心神不宁；或肾阴耗伤，不能上济于心，心阳独亢，心火不能下交于肾，扰及神明而不能成眠；或伤于情志，肝失条达，气郁化火，阳亢阴伤，扰动心神以致不寐；或心虚胆怯，遇事易惊，心神不安而失眠。失眠属实者，其病机或因恼怒伤肝，肝失条达，气郁化火，上扰心神而不寐；或因胃不和则卧不安；或痰湿壅遏中焦，郁久生热，痰热上扰而心烦不寐。目前，治疗失眠的方法通常包括以下两种(1)使用镇静催眠药物治疗；(2)非药物治疗，主要有行为疗法、放松疗法、认知疗法和光疗法等。但药物治疗仍是目前治疗失眠的主要方法。中医根据失眠的特点，常采用的方剂有龙胆泻肝汤、归脾汤、朱砂安神丸、安神定志丸等。除上述药物外，目前常用的中成药还有天王补心丹、安神补心丸、补肾益脑片、三宝丹、血府逐瘀丸、刺五加片及磁朱丸等。西医治疗失眠主要使用镇静、催眠类药物，其主要分为三大类1、苯二氮类这类药物主要有利眠宁、安定、去甲羟基安定、硝基安定、氯羟安定等；2、巴比妥类这类药物主要有苯巴比妥、苯巴比妥钠等；3、其他杂类如副醛、水和氯醛、导眠能、安眠酮、氯丙嗪、异丙嗪等。安眠药是一类对中枢神经系统产生抑制作用，可引起镇静和催眠的药物，其镇静作用于催眠作用并无严格的差别。目前，治疗失眠的中成药中多用一些老方剂，已经不适用于如今多样化的是病情，更不适应现代化的大生产，而且这些治疗失眠的中成药中多采用重镇安神的矿物质药如朱砂等，在治疗失眠的同时，又会对人身体造成一定程度的损害。目前所有的西药均存在以下问题(1)几乎所有的安眠药，长期连续使用都可产生耐受性和依赖性。突然停药会产生渴望此药、易激惹、失眠、躯体震颤、出汗、心跳加快等症状；(2)苯类药物，尤其是作用时间较长的镇静催眠药物，用后常有延续效应，次晨出现头晕、困倦、精神不振、思睡等。心理实验表明，病人晚间1次服用此类药物之后，第二天下午，测量病人的反应速度明显减慢，本人还意识不到这种损害的存在，对于从事机械工作或高危险工作人群来说，更是存在潜在的危险！因此，服药的患者，服药当天与次日均不可驾驶车辆和操纵机器，以免发生事故；(3)其他中枢抑制药物，如抗组织胺药、镇痛药以及乙醇等，与苯类药物和用时，能增强对中枢神经的抑制作用，特别是与乙醇同用时，对中枢系统有协同抑制作用，可出现严重的后果；(4)巴比妥类和二氯醛安替吡啉，不能用于患急性间歇性血卟啉病的病人；(5)儿童不宜使用安眠药，对智力有副作用，对于老年病人，则应慎重使用，因为用药之后可能出现意识模糊；(6)肝肾功能减退者慎用，肝功能严重障碍者禁用，尤其是巴比妥类药物；(7)哺乳期妇女及孕妇不宜用。理想的镇静催眠药物应该具备下列条件(1)迅速诱导入睡；(2)对睡眠结构没有影响；(3)第二天无药物残留作用；(4)不影响记忆功能，包括没有遗忘症状；(5)对呼吸没有抑制作用；(6)长期使用无药物依赖性或药物戒断症状；(7)与酒精和其他药物无相互作用。应当说，迄今为止还没有一种安眠药物完全符合这些条件，所以，研制尽可能符合上述条件的理想的镇静催眠药物和制剂是现代医学研究的重要课题。

目前，人们对疗效更好、副作用更小的治疗失眠的药物仍存在很大需求。本发明人经反复研究，并通过临床试验的反复验证，终于找到了有更好效果的治疗失眠的中药内服药物，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供一种治疗失眠的中药组合物。
本发明的另一目的是提供了该中药组合物的制备方法。
本发明选择琥珀、酸枣仁、首乌藤和合欢皮进行组合的，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，从而能够有效的起到治疗失眠的作用。其中选择琥珀是因为其味甘、平性、归心肝，主要含有二松香醇酸的聚酯化合物和挥发油，可镇静安神、活血散瘀、利尿通淋；酸枣仁含有三斩类、黄酮类、生物碱、有机酸等，具有养心安神、生津敛汗的功效。合欢皮含有皂玕及鞣质，药性平和，具有安神解郁、活血消肿之功效。首乌藤又名夜交藤，味甘、性平、归心肝经，具有补益肝肾、滋养精血、润肠通便、解毒安神之功效。
为达到更好的疗效，本发明药物还与珍珠母、龙齿、远志、石菖蒲组合。这是因为珍珠母含有碳酸钙、多种氨基酸、有机质及少量镁、铁、硅酸盐等，味咸，性寒，归心肝经，具有平肝镇心，情肝明目，收湿止酸之功效。龙齿含有碳酸钙、磷酸钙，味涩、性凉、归心肝经，可以镇心安神、平肝潜阳、收敛固涩。远志，味苦、辛，性温，归心肺经，有安神益智，祛痰开窍，消散痈肿之功效。石菖蒲含挥发油，其主要为β-细辛醚、α-细辛醚，并含有糖类、有机酸、氨基酸等。具有豁痰开窍，宁心安神，化湿和中之功效。上述药物佐助君臣药，可以起到增加疗效的作用。
为了获得最佳疗效，本发明药物在上述药物的基础上还可加入地黄、黄连、当归、茯苓因为地黄具有清热凉血、养阴生津的作用。黄连可以清热燥湿，泻火解毒。当归有养血，润肠通便的效用。茯苓具有利水渗湿，健脾安神的功效。上述12味药进行组合，治疗失眠的功效更强，疗效最佳。
本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量份范围都具有较好疗效并且无任何副作用。
为了实现本发明的目的，提出以下具技术方案一种治疗失眠的药物，它主要是由下述重量配比的原料制成琥珀1～4重量份、酸枣仁6～10重量份、首乌藤6～10重量份、合欢皮6～10重量份、珍珠母2～6重量份、龙齿2～6重量份、远志0.5～3重量份、石菖蒲0.5～3重量份。
其中各组分的最佳重量配比是琥珀1.5～3重量份、酸枣仁7～9重量份、首乌藤7～9重量份、合欢皮7～9重量份、珍珠母3～5重量份、龙齿3～5重量份、远志1～2.5重量份、石菖蒲1～2.5重量份。
其中所述的原料中还加有地黄1～4重量份、黄连1～4重量份、当归0.5～3重量份、茯苓0.5～3重量份。
其中各组分的最佳用量为地黄1.5～3重量份、黄连1.5～3重量份、当归1～2.5重量份、茯苓1～2.5重量份。
一种制备治疗失眠的药物的方法，它包括下列步骤(1)称取下列中药作原料琥珀1～4重量份、酸枣仁6～10重量份、首乌藤6～10重量份、合欢皮6～10重量份，备用；(2)将称取后的琥珀、酸枣仁、首乌藤、合欢皮加50％～95％的乙醇进行回流提取，回收提取液，并将提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(3)将步骤(2)的提取液回收乙醇，在45～50℃下干燥，制得干浸膏1，备用；(4)称取珍珠母2～6重量份、龙齿2～6重量份、远志0.5～3重量份、石菖蒲0.5～3重量份加水煎煮，提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(5)将步骤(4)的提取液加50％～95％的乙醇进行醇沉，回收乙醇，在45～50℃下干燥，制得干浸膏2，备用；(6)合并干浸膏1、干浸膏2，将其粉碎成药粉，就制备成了本发明药物的活性组分。
上述制备治疗失眠的药物的方法，其中还包括下列步骤称取地黄1～4重量份、黄连1～4重量份、当归0.5～3重量份、茯苓0.5～3重量份粉碎至100目细度制得的药粉与步骤(6)中的药粉混合均匀就制备成了本发明药物的活性组分。
所述的一种制备治疗失眠的药物的方法，是将制得的药物活性组分装入明胶硬胶囊制成胶囊剂。
所述的一种制备治疗失眠的药物的方法，所述步骤(2)和步骤(5)中乙醇提取三次，第一次用8倍量乙醇回流2小时、第二次用6倍量乙醇回流1.5小时、第三次用4倍量乙醇回流1小时。
在本发明中药复方药剂的制备方法中，可采用乙醇、异丙醇、丙醇或丁醇等常用纯类，但其中最好使用乙醇，且乙醇提取步骤中是使用体积比为50％～90％的乙醇。
所述的一种制备治疗失眠的药物的方法，所述步骤(4)中加水煎煮三次，第一次加水8倍量煎煮2小时、第二次加水6倍量煎煮1.5小时、第三次加水4倍量煎煮1小时。
所述的乙醇添加倍量和水的添加倍量为乙醇或水与药物之间的重量之比。
本发明所述的酸枣仁可以生、炒两用，优选炒用，因为炒用性偏温，适用于心脾两虚者，且宜微炒，久炒则失去安神作用。
本发明药物中所述的地黄宜用干地黄，所述的龙齿宜用生龙齿。
本发明所提供的治疗失眠的药物，其特征在于所用原料按所述重量份比，并按常规中成药剂的制备方法制成药剂，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液、滴丸剂等，也可将原料药物研制成粉末，混合均匀制成散剂直接冲服。但是这些并不用于限制本发明的保护范围。
本发明的优点与效益本发明药物具有安神定志，清热凉血，祛痰开窍等功效，其克服了已有中药及西药的不足之处。通过临床的反复验证，本药物可以治疗多种失眠症，对抑郁症及其他精神疾病具有辅助治疗作用。长期连续服用本发明药物不会产生耐受性和依赖性，并且服药次晨不会出现由于药物残留所引起的头晕、困倦、精神不振、思睡等现象。由于本发明药物药性温和，经临床试验及动物试验验证，无毒副作用，适合于生长发育期的儿童、老年人、肾功能减退者、肝功能障碍者、哺乳期及怀孕妇女的失眠症治疗，治愈率高。
本发明药物用多种成分有效治疗缓解失眠，适用人群更广，减轻了单一成分大剂量使用可能带来的副作用，在治疗失眠症的同时，能增强对肝肾脏的保护功能，并对抑郁症、神经症及其他精神疾病有辅助治疗作用。

通过以下实施例来进一步阐述本发明药物及其制备方法和有益效果，按以下配比制备的本发明所述的治疗失眠的药物，通过临床实验验证，均可达到所述之功效。这些试验例包括了本发明药物的动物试验和临床观察试验。
实施例1本发明药物的胶囊剂的制备将本配方中活性组分填充到不同材料的胶囊壳中可制成硬质胶囊、软胶囊及肠溶胶囊等特殊胶囊等。
(1)称取下列中药作原料琥珀2.5重量份、酸枣仁8重量份、首乌藤7重量份、合欢皮6重量份，备用；(2)将称取后的琥珀、酸枣仁、首乌藤、合欢皮加95％的乙醇进行回流提取，回收提取液，并将提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(3)将步骤(2)的提取液回收乙醇，在45℃下干燥，制得干浸膏1，备用；(4)称取珍珠母4.5重量份、龙齿5重量份、远志2重量份、石菖蒲2重量份加水煎煮，提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(5)将步骤(4)的提取液加95％的乙醇进行醇沉，回收乙醇，在45℃下干燥，制得干浸膏2，备用；(7)中合并干浸膏1、干浸膏2，将其粉碎成药粉后制得本发明药物的活性成分；(8)将制得的药物活性组分装入明胶硬胶囊。
实施例2本发明药物的片剂制备(1)称取下列中药作原料琥珀1重量份、酸枣仁6重量份、首乌藤6重量份、合欢皮8重量份，备用；(2)将称取后的琥珀、酸枣仁、首乌藤、合欢皮加50％的乙醇进行回流提取，回收提取液，并将提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(3)将步骤(2)的提取液回收乙醇，在45℃下干燥，制得干浸膏1，备用；(4)称取珍珠母2重量份、龙齿2重量份、远志0.5重量份、石菖蒲0.5重量份加水煎煮，提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(5)将步骤(4)的提取液加50％的乙醇进行醇沉，回收乙醇，在45℃下干燥，制得干浸膏2，备用；(6)称取地黄1重量份、黄连1重量份、当归0.5重量份、茯苓0.5重量份粉碎至100目细度至得药粉，备用；(7)中合并干浸膏1、干浸膏2，将其粉碎成粉后与步骤(6)中的药粉混合均匀就制备成了本发明药物的活性组分。
(8)将制得的药物活性组分与片剂常用辅料混合，压片。
实施例3本发明药物的丸剂的制备将本配方中主要活性组分制成丸状制剂，分为普通(大、小)丸状制剂和小滴丸制剂。使用的粘合剂不同，可制成蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等。
(1)称取下列中药作原料琥珀4重量份、酸枣仁10重量份、首乌藤10重量份、合欢皮10重量份，备用；(2)将称取后的琥珀、酸枣仁、首乌藤、合欢皮加75％的乙醇进行回流提取，回收提取液，并将提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(3)将步骤(2)的提取液回收乙醇，在50℃下干燥，制得干浸膏1，备用；(4)称取珍珠母6重量份、龙齿6重量份、远志3重量份、石菖蒲3重量份加水煎煮，提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(5)将步骤(4)的提取液加75％的乙醇进行醇沉，回收乙醇，在50℃下干燥，制得干浸膏2，备用；(6)称取地黄4重量份、黄连4重量份、当归3重量份、茯苓3重量份粉碎至100目细度至得药粉，备用；(7)中合并干浸膏1、干浸膏2，将其粉碎成粉后与步骤(6)中的药粉混合均匀就制备成了本发明药物的活性组分。
(8)将制得的药物活性组分加适合的粘合剂和辅料制成球形制剂。
实施例4本发明药物的颗粒剂的制备将本配方中主要原料制成可溶性、混悬型或泡腾性颗粒状制剂，可以直接服用，也可用溶液溶解后再服用。
(1)称取下列中药作原料琥珀3重量份、酸枣仁9重量份、首乌藤8重量份、合欢皮7重量份，备用；(2)将称取后的琥珀、酸枣仁、首乌藤、合欢皮加90％的乙醇进行回流提取，回收提取液，并将提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(3)将步骤(2)的提取液回收乙醇，在50℃下干燥，制得干浸膏1，备用；(4)称取珍珠母4重量份、龙齿4重量份、远志1.5重量份、石菖蒲1.5重量份加水煎煮，提取液通过120目不锈钢筛网过滤；(5)将步骤(4)的提取液加90％的乙醇进行醇沉，回收乙醇，在50℃下干燥，制得干浸膏2，备用；(6)称取地黄2重量份、黄连3重量份、当归1.5重量份、茯苓2重量份粉碎至100目细度至得药粉，备用；(7)中合并干浸膏1、干浸膏2，将其粉碎成粉后与步骤(6)中的药粉混合均匀就制备成了本发明药物的活性组分。
(8)将制得的药物活性组分加入乙醇做粘合剂，加入淀粉做填充剂，压制成颗粒剂。
将本发明药物进行动物实验，对其药效进行反复试验，为该药提供科学的实验依据。
1、实验动物昆明种小鼠40只，平均体重20(g)，均为雄性。
2、实验分组将小鼠分为四组，分别为本发明药物的人体推荐剂量的5倍、10倍、30倍即低、中、高剂量组和空白对照组。
3、实验过程将本发明药物的人体推荐剂量的5倍、10倍、30倍用水配制成相同体积液体，经小鼠口给予灌胃；空白对照组用水代替本发明药物，灌胃体积、次数与低、中、高剂量组相同。给予结束时，进行各项指标的检测，测定结果见表1、表2给予小鼠灌胃后30分钟，计录小鼠睡眠情况，结果见表1表1动物睡眠情况

表1结果显示，本发明药物可以快速、有效的诱导小鼠睡眠。
在给药30分钟后，将每只小鼠分别放置于20×20的纸盒中，使其适应2分钟后，计录其2分钟内走动时间及抬举双前肢次数，结果见表2显示
表2小鼠的走动时间及抬举双前肢次数情况

*与空白对照组比较，有显著差异。
本发明药物可以显著的减少小鼠的走动时间及抬举双前肢次数(P＜0.05)，具有有效的镇静作用。
下面通过临床应用例进一步详细说明本发明药物。
1、诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准第二版修订版(CCMD-2-R)中有关51.0失眠症(307.4；F51.0)诊断标准如下超过1个小时不能入睡，或整夜睡眠时间不足5小时、其间多次醒转，起床后有疲乏、头脑不清醒、头疼、头晕等不适，且持续时间较长，影响工作和生活，即可诊断为失眠症。
2、疗效评定标准参考中医药管理局1994年发布的“中医病症诊断疗效标准”中相关内容进行疗效评定。
治愈失眠症状消失，入睡时间及睡眠时间正常即1小时之内入睡，整夜睡眠时间超过5小时。
显效失眠症状有所改善，入睡时间和睡眠时间基本正常。
无效失眠症状无明显变化，入睡时间及睡眠时间不正常。
3、受试者纳入标准门诊病人中，18岁～65岁，经诊断为失眠症患者，其中18岁以下、65岁以上，严重原发性疾病、精神病患者、短期内服用与本发明药物功能有关的药物或食品，影响对结果判断者除外。
4、分组符合受试者纳入标准的150例失眠症受试者，随机分为治疗组、对照组及空白对照组，每组50例失眠症受试者，其中治疗组服用本发明药物，用法与用量根据剂型不同作相应调整；对照组服用商品药物益脑安神宝，用法与用量同治疗组；空白对照组服用空白安慰剂，用法与用量同治疗组。
(1)治疗组男性17例，女性33例，年龄最小34岁，最大65岁，平均42.76±7.41岁，平均病程1.21±0.79年。
(2)对照组男性19例，女性31例，年龄最小32岁，最大65岁，平均40.50±8.25岁，平均病程1.26±0.65年。
(3)空白对照组男性20例，女性30例，年龄最小35岁，最大65岁，平均41.42±9.28岁，平均病程1.50±1.60年。
应用例1利用实施例1制备的本药物胶囊剂，对治疗组用法与用量为用开水冲服，一次2粒，一日三次，连续用药三个月，观察疗效，患者主要症状改善情况见表3表3主要症状改善

其中，患者临床症状改善情况治疗组治愈率为63.3％，总有效率为97.3％；对照组治愈率为35.3％，总有效率为44.7％；空白对照组的治愈率为0，总有效率为3.7％。
表4睡眠情况

组间比较#P＜0.05如表4所示，治疗组的平均入睡时间明显短于对照组和空白对照组，平均睡眠时间长于对照组和空白对照组。
应用例2利用实施例2制备的本药物片剂，对治疗组用法与用量为用开水冲服，一次2片，一日三次，连续用药三个月，观察疗效，患者主要症状改善情况见表5表5主要症状改善

其中，患者临床症状改善情况治疗组治愈率为67.3％，总有效率为97.0％；对照组治愈率为35.0％，总有效率为68.3％；空白对照组的治愈率为0，总有效率为3％。
表6睡眠情况


组间比较#P＜0.05如表6所示，治疗组的平均入睡时间明显短于对照组和空白对照组，平均睡眠时间长于对照组和空白对照组。
应用例3利用实施例3制备的本药物丸剂，对治疗组用法与用量为用开水冲服，一次2丸，一日三次，连续用药三个月，观察疗效，患者基本情况见表7表7主要症状改善

其中，患者临床症状改善情况治疗组治愈率为67.0％，总有效率为97.5％；对照组治愈率为31.0％，总有效率为64.7％；空白对照组的治愈率为0，总有效率为3.7％。
表8睡眠情况

组间比较#P＜0.05
如表8所示，治疗组的平均入睡时间明显短于对照组和空白对照组，平均睡眠时间长于对照组和空白对照组。
应用例4利用实施例4制备的本药物颗粒剂，对治疗组用法与用量为用开水冲服，一次18g，一日三次，连续用药三个月，观察疗效，患者基本情况见表9表9主要症状改善

其中，患者临床症状改善情况治疗组治愈率为66.3％，总有效率为98.0％；对照组治愈率为32.3％，总有效率为66.0％；空白对照组的治愈率为0，总有效率为3.3％。
表10睡眠情况

组间比较#P＜0.05如表10所示，治疗组的平均入睡时间明显短于对照组和空白对照组，平均睡眠时间长于对照组和空白对照组。
总之，在以上临床试验中，治疗组即服用本发明药物组，平均治愈率为65.98％，平均有效率为97.45％。说明本发明药物具有显著的治疗失眠的功效，治愈率高，少有醒后疲乏，次晨头晕、头疼，健忘等症状，证明无药物残留。在动物试验和临床试验中无任何副作用及不良症状发生。


本发明公开了一种治疗失眠的药物及其制备方法，其主要是以琥珀1～4重量份、酸枣仁6～10重量份、首乌藤6～10重量份、合欢皮6～10重量份、珍珠母2～6重量份、龙齿2～6重量份、远志0.5～3重量份、石菖蒲0.5～3重量份为主要原料，佐以地黄1～4重量份、黄连1～4重量份、当归0.5～3重量份、茯苓0.5～3重量份，经科学提取、浓缩制成。它可以被制备成任何一种常用内服剂型。本发明药物具有安神定志，清热凉血，祛痰开窍等功效，用于治疗各种失眠症，服用方便，疗效显著，治愈率高，无任何毒副作用。