专利名称：用于改善人体脂肪组织分布的含有高蛋白质和长链多不饱和脂肪酸的人乳强化剂的制作方法因为人乳全面的营养成分，它通常被认为是对大多数婴儿的理想给食。然而，对于早产儿和/或小于胎龄儿(SGA)来说，他们自己母亲的乳汁并不总是满足他们全部的营养需求，即使早产儿母亲的乳汁似乎适应早产儿的特殊需求，因为最初这些早产儿和/或小于胎龄儿比足月儿生长更加迅速。虽然这些早产儿和/或小于胎龄儿仍受益于人乳，常常期望用额外的营养素特别是蛋白质和添加的能量来补充他们的人乳给食。当早产人乳用蛋白质和能量强化时，早产儿和/或小于胎龄儿的生长接近子宫内发生的生长。人乳强化剂可以通过商购获得，以可以在给食之前被添加到人乳中的单位剂量粉末或浓缩液的形式。SGA儿的生长模式补偿他们在子宫内出现的生长延缓，并且这种通过生长突然进发的补偿被称为“追赶生长”。虽然期望确保减少的生长被补偿，追赶生长不应当过量也是重要的，因为有迹象表明非常迅速和/或非常广泛的追赶生长，尤其是在婴儿期，可能与将来肥胖的风险有关联。WO 2005/063050涉及在婴儿中增加瘦体重和减少脂肪体重的方法，所述方法包括给予婴儿包含二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA)来源而不影响婴儿总体生长的营养制剂。披露这种方法在早产儿中尤其有用。WO 98/44917涉及用于增强早产儿生长的方法，包括给予特定长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)。优选给予婴儿包含DHA和ARA组合的婴儿制剂。WO 2008/054208涉及用于预防和/或治疗内脏肥胖症的方法的婴儿制剂。WO 2007/039596涉及包含π3 LC-PUFA、益生元纤维和益生菌菌株的营养制剂，以促进因为遭受生理或精神上的压力而生长迟缓的年幼哺乳动物的追赶生长。发明概述本发明人认识到早产儿或小于胎龄儿(SGA)的特殊生长需求，一方面为了能在出生后实现追赶足月儿的增强生长和适于胎龄儿，需要用于人乳的包含基于总卡路里的大量蛋白质的营养补充物，但是另一方面，大量蛋白质在所述补充物中的这种存在强加了诸如在以后的人生阶段发生内脏肥胖和/或胰岛素抵抗和/或代谢综合征的增加的风险的不利影响。由于早产儿和/或SGA儿已有发生内脏肥胖、胰岛素抵抗和/或代谢增加的额外风险，这种饮食中高蛋白质含量的不利影响对于婴儿的这种特殊群体甚至更加相关。由于与以后人生阶段的健康问题包括在以后的人生阶段增加的胰岛素抵抗和提高的代谢综合征的风险密切相关，内脏脂肪组织过量是不利的。皮下脂肪组织的存在对于婴儿尤其是早产儿和/或SGA儿生长的健康发展来说是至关重要的。因此仅仅减少总脂肪组织质量和/或单独增加瘦体重并不是解决婴儿尤其是早产儿和/或SGA儿发生内脏肥胖、胰岛素抵抗和/或代谢增加的风险增加的问题的方法。本发明人惊奇地发现，与接受包含蛋白质而不含LC-PUFA的标准人乳强化剂的婴3儿相比，包含基于总卡路里的更大量蛋白质和包含长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的人乳强化剂在早产儿中的应用导致身体脂肪组织的改善的分布。改善的身体脂肪组织分布在于将皮下脂肪组织的量增加到在足月出生婴儿中观测到的适于胎龄的值，而且同时没有增加接受本发明的人乳强化剂的婴儿的内脏脂肪组织的量。因此利用LC-PUFA的本发明通过改善身体脂肪组织分布，由此抵消单独的更高蛋白质含量对身体脂肪分布的负面影响，使含有对早产或SGA儿必不可少的更大量的蛋白质的人乳强化剂的应用实现。发明详述因此，本发明涉及喂养婴儿的方法，所述方法包括给予包含含有蛋白质和脂肪的人乳强化剂的强化的人乳，所述人乳强化剂包含a)基于总卡路里至少20%的蛋白质，和b)基于总卡路里至少5 %的脂肪，其中所述脂肪包含基于总脂肪酸 0. 15wt. % -4wt. %的二十二碳六烯酸。在一个实施方案中，所述喂养婴儿的方法是用于在所述婴儿中预防内脏肥胖症和 /或降低内脏脂肪组织与皮下脂肪组织比率。在一个实施方案中，所述喂养婴儿的方法是用于在所述婴儿中促进追赶生长。本发明还涉及包含蛋白质和脂肪的组合物在用于制备人乳强化剂中的用途，所述人乳强化剂用于i)在婴儿中预防内脏肥胖症和/或降低内脏脂肪组织与皮下脂肪组织比率，或者ii)在婴儿中促进追赶生长，其包含a)基于总卡路里至少20%的蛋白质，和b)基于总卡路里至少5 %的脂肪，其中所述脂肪包含基于总脂肪酸 0. 15wt. % -4wt. %的二十二碳六烯酸。本发明还可以描述为用于i)在婴儿中预防内脏肥胖症和/或降低内脏脂肪组织与皮下脂肪组织比率，或者ii)在SGA儿中促进追赶生长的人乳强化剂，其包含a)基于总卡路里至少20%的蛋白质，和b)基于总卡路里至少5 %的脂肪，其中所述脂肪包含基于总脂肪酸 0. 15wt. % -4wt. %的二十二碳六烯酸。在另一方面，本发明涉及用于i)在婴儿中预防内脏肥胖症和/或降低内脏脂肪组织与皮下脂肪组织比率，或者ii)在婴儿中促进追赶生长的强化的人乳，其包含I)人乳，和II)人乳强化剂，所述人乳强化剂包含a)基于总卡路里至少20%的蛋白质，和b)基于总卡路里至少5 %的脂肪，其中所述脂肪包含基于总脂肪酸 0. 15wt. % -4wt. %的二十二碳六烯酸。本发明还可以描述为人乳强化剂在用于制备强化的人乳中的用途，所述强化的人乳用于i)在婴儿中预防内脏肥胖症和/或降低内脏脂肪组织与皮下脂肪组织比率，或者 )在婴儿中促进追赶生长，其包含I)人乳，和II)人乳强化剂，所述人乳强化剂包含a)基于总卡路里至少20%的蛋白质，和b)基于总卡路里至少5%的脂肪，其中所述脂肪包含基于总脂肪酸0. 15wt. % -4wt. %的二十二碳六烯酸。在根据本发明的一个实施方案中，所述婴儿选自早产儿和SGA儿。在根据本发明的一个实施方案中，在婴儿中预防内脏肥胖症和/或降低内脏脂肪组织与皮下脂肪组织比率，是选自早产儿和SGA儿的婴儿。在根据本发明的一个实施方案中，在婴儿中促进追赶生长，是SGA儿。早产儿和/或小于胎龄儿本发明涉及用于喂养早产儿和/或小于胎龄儿(SGA)的方法。早产儿涉及在怀孕标准时期完成之前，在母亲怀孕37周之前或37周，(即从母亲最后一次月经期开始37周之前或37周)出生的婴儿。SGA儿是那些出生体重位于适于胎龄婴儿出生体重第10百分位数以下的婴儿。他们通常已经遭受宫内生长受限(IUGR)。早产儿和/或SGA儿包括低出生体重儿(LBW儿)，非常低出生体重婴儿(VLBW儿)，以及极低出生体重儿(ELBW儿)。LBff 儿定义为体重低于2500g的婴儿。VLBW儿定义为体重低于1500g的婴儿，ELBW儿定义为体重低于1000g。蛋白质在下文中，根据本发明的人乳强化剂(HMF)，包括根据本发明的用途，也被称为本文HMF。本文HMF包含蛋白质。蛋白质是支持早产儿和/或SGA儿生长所必需的。本文HMF 包含基于总卡路里至少20%，更优选至少25%，甚至更优选至少30%的蛋白质。优选地，所述HMF包含基于总卡路里少于75%，更优选少于60%的蛋白质。优选地，所述HMF包含基于干重至少15wt. %，更优选至少20wt. %，甚至更优选至少30wt. %的蛋白质。优选地，所述HMF包含基于干重不多于75wt. %，更优选不多于50wt. %的蛋白质。对于确定蛋白质的量，应当考虑蛋白质、肽和自由氨基酸的总和。优选地，所述蛋白质包含来自非人乳，优选牛乳的乳清和酪蛋白。优选地，所述酪蛋白与乳清的重量比在80/20至20/80之间。对于脆弱的婴儿来说，乳清蛋白质非常适合作为蛋白质来源。然而，乳清通常具有高的苏氨酸含量，可能导致高苏氨酸血症 (hyperthreoninemia)。鉴于低的固有苏氨酸含量，本文HMF优选包含去除至少部分糖巨肽 (GMP)的酸乳清或甜乳清。所述蛋白质成分优选包括非水解的完整蛋白质、蛋白质水解产物和/或氨基酸。优选地，本文HMF包含非水解蛋白质。非水解蛋白质不增加摩尔渗透压浓度。脂肪本文HMF包含脂肪。所述HMF包含基于总卡路里至少5%，优选至少15%，甚至更优选至少25%的脂肪。优选地，所述HMF包含基于总卡路里不多于75%的脂肪，甚至更优选基于总卡路里不多于50%的脂肪。优选地，本文HMF包含基于组合物干重至少2wt. %, 更优选至少5wt. %，甚至更优选至少IOwt. %的脂肪。优选地，所述HMF包含基于干重不多于75wt. %，更优选不多于50wt. %，甚至更优选不多于30wt. %的脂肪。本文HMF包含长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)。LC-PUFA定义为20个碳原子或更多并且包含至少2个不饱和键的脂肪酰基链。本文HMF特别包含二十二碳六烯酸(DHA)。 人乳包含LC-PUFA，包括DHA。已证实LC-PUFA，特别是DHA在婴儿发育中很重要。与足月儿不同，早产儿和/或SGA儿在怀孕的最后三个月不能充分受益于母体和胎盘LC-PUFA供应，并且它们延长必需脂肪酸亚油酸和α-亚油酸的能力甚至比在足月儿中的能力更低。因而，本文HMF有利地包含LC-PUFA，特别DHA。优选地，本文HMF还包含花生四烯酸(ARA)， 其也存在于人乳中而且对婴儿发育也很重要。LC-PUFA的合适来源是鱼油、水产动物油脂 (marine oils)、微生物油脂和蛋黄油。所述LC-PUFA可以以甘油三酸酯形式、以磷脂形式或者上述一种或多种的混合物形式的自由脂肪酸提供。本文HMF优选包含磷脂形式的ARA 和DHA中的至少一种。优选地，本文HMF包含基于总脂肪含量至少0. 15wt. %，更优选至少0. 25wt. %，更优选至少0. 5wt. %，甚至更优选至少0. 75wt. %的LC-PUFA。优选地，本文HMF包含基于总脂肪含量不多于IOwt. %的LC-PUFA，优选不超过总脂肪含量的5wt. %，甚至更优选不超过 3wt. %。本文HMF包含基于总脂肪含量至少0. 15wt. %，更优选至少0. 20wt. %，更优选至少0. 25wt. %，甚至更优选至少0. 5wt. %&DHA。本文HMF包含基于总脂肪含量不多于 4wt. %，优选不多于2wt. %的DHA，甚至更优选不超过总脂肪含量的Iwt. %。太大量的DHA 不利地损害生长。本文HMF包含优选基于总脂肪含量至少0. Iwt. %，更优选至少0. 25wt. %，更优选至少0. 35wt. %，甚至更优选至少0. 5wt. %的ARA0优选地，本文HMF包含基于总脂肪含量不多于%，优选不多于2wt. %的ARA，甚至更优选不超过总脂肪含量的Iwt. %。太大量的ARA不利地增加婴儿后来人生阶段的内脏肥胖。DHA/ARA重量比优选0. 5或0. 5以上，更优选至少0. 75，而且优选4以下，更优选 2以下。DHA和ARA的平衡重量比有益地降低后来人生阶段的内脏肥胖。在一个实施方案中，本文HMF优选包含二十碳五烯酸(EPA)。优选地，EPA/DHA重量比为1或1以下，更优选0.5以下。优选地，这个比率为0. 05以上。所述EPA含量优选不超过总脂肪的5wt. %，更优选不超过Iwt. %，但是优选总脂肪的至少0. 02wt%，更优选至少0. 05wt. %。使用具有平衡的EPA/DHA比的脂肪来源有利地减少EPA与ARA代谢的EPA 拮抗作用和因而对婴儿生长造成的不利影响的风险。因为相同的原因，所述HMF包含优选 EPA/ARA重量比为1或1以下，更优选0.5以下，甚至更优选0.2以下。优选地，这个比率为 0. 05以上。人乳强化剂人乳强化剂是为了用额外营养素补充乳而添加到人乳的组合物，所述人乳例如获自婴儿自己的母亲或捐赠者。人乳强化剂通常以可以添加到人乳的剂量单位存在，混合并随后将增强的人乳给予早产儿和/或SGA儿。这种给予是肠内的，并且可以通过奶嘴瓶口头给予或由管给食。优选地，剂量单位是包含基于干重0. 5-10g,优选l-8g，甚至更优选2-4g 的小包。优选地，所述人乳强化剂是可复水的粉末。可复水的粉末是可以溶解于水成液的粉末。粉末型人乳制剂具有使人乳取代量最小化的优点。优选地，所述HMF以每日0. l_20g干重，更优选0. 5_10g干重的量被给予。因而一方面，本发明涉及一种容器，其包含每单位剂量约0. 5g_约IOg的量的粉末形式的根据本发明的人乳强化剂。在一个实施方案中，所述人乳强化剂以浓缩液的形式存在。浓缩液人乳强化剂的应用可以减少与准备婴儿给食相关的微生物污染的风险。优选地，除蛋白质和脂肪成分之外，所述人乳强化剂还包含易消化的碳水化合物。 所述HMF优选包含基于总卡路里至少10 %，更优选至少20 %，甚至更优选至少30 %的易消化的碳水化合物。优选地，所述HMF包含基于总卡路里不多于70%，甚至更优选不多于 50%的易消化的碳水化合物。优选地，本文HMF包含基于HMF干重至少IOwt. %，优选至少 20wt. %，甚至更优选至少35wt. %的可消化的碳水化合物。优选地，所述HMF包含基于干重不多于75wt. %，更优选不多于60wt. %，甚至更优选不多于50wt. %的易消化的碳水化合物。易消化的碳水化合物的合适来源是乳糖和麦芽糖糊精。有利地，乳糖类似于人乳中的碳水化合物来源。麦芽糖糊精有利地降低所述HMF的总摩尔渗透压浓度。优选地，本文HMF包含维生素、矿物质和微量元素。所述HMF优选包含维生素D。 优选地，维生素D以至少15 μ g/100g HMF干重，更优选至少50 μ g/100g干重，甚至更优选至少100yg/100g干重的浓度存在。增加的浓度的维生素D有利地改善骨矿化。优选地， 所述HMF包含少于500 μ g/100g干重，更优选少于200 μ g。大量维生素D摄取将导致降低的内脏肥胖。所述HMF优选包含钙。优选地，钙以至少0.5g./100g HMF干重，更优选至少 0. 7g/100g干重，甚至更优选至少1. 0g/100g干重的浓度存在。增加的浓度的钙有利地改善骨矿化。大量钙摄取将导致降低的内脏肥胖。优选地，所述HMF包含少于5. Og钙/IOOg干重，更优选少于2. OOgo本文HMF的低摩尔渗透压浓度将有利于不增加强化之后人乳的摩尔渗透压浓度。 强化的人乳摩尔渗透压浓度太高增加了坏死性小肠结肠炎(NEC)的风险。NEC在早产儿和 /或SGA儿中尤其是一个问题。因而本文强化的人乳在用本文HMF强化时优选具有的摩尔渗透压浓度在300至480m0sm/kg之间。身体脂肪组织分布，内脏肥胖症术语“内脏肥胖症”是指具有增加的内脏脂肪质量的病症。术语内脏肥胖症还被称为内脏肥胖、腹内型肥胖或中央型肥胖。内脏肥胖症一般由多余内脏脂肪质量(的聚集)引起。还被命名为器官脂肪、腹腔内脂肪、覆膜脂肪或中央脂肪的内脏脂肪通常位于腹膜腔内部，与存在于皮肤下面的皮下脂肪和散布存在于骨骼肌的肌内脂肪相对立。内脏脂肪包括肠系膜脂肪、肾周脂肪和腹膜后脂肪。内脏脂肪贮存可以合适地通过显像技术如计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和超声波扫描术来进行研究。总脂肪质量可以通过DEXA(双能X-射线吸收计量法)来确定。内部腹腔脂肪组织是腹内脂肪组织或内脏脂肪组织的同义词，是包围内部器官的脂肪组织。本发明中的脂肪组织质量还可以被称为脂肪质量。在本发明中，预防多余内脏脂肪组织质量还可以被称为降低内脏肥胖出现的风险、改善身体脂肪组织分布、增加皮下脂肪组织质量和/或降低内脏脂肪组织质量与皮下脂肪组织质量比率。预防内脏肥胖症、降低内脏肥胖出现的风险、改善身体脂肪组织分布、 增加皮下脂肪组织质量和降低内脏脂肪组织质量与皮下脂肪组织质量比率是在与具有相同胎龄的健康的母乳喂养的足月出生婴儿中存在的脂肪组织状况相比时，所述足月出生婴儿的体重和大小适合胎龄。由于使用本发明的人乳强化剂，观测到足月时脂肪组织质量增加，与足月出生婴儿的脂肪组织质量更加相似。这种增加的足月脂肪质量是由于浅表皮下脂肪组织的增加， 而不是内部腹腔脂肪组织的增加。与足月出生婴儿的身体脂肪质量生长相比，当使用根据本发明的组合物时，脂肪组织质量的相对增加(相对于总体重)是相似的，而皮下对内脏脂肪组织(即内部腹腔脂肪组织)的比率降低。脂肪组织质量增加、脂肪组织质量的百分比不降低以及内脏脂肪组织与皮下脂肪组织比率降低是有利的。增加皮下脂肪组织是有益的，因为皮下脂肪组织的增加量类似于在足月儿中发现的，其到目前为止被认为是黄金标准。此外，皮下脂肪组织与后来的代谢紊乱无关或很少相关。同样地，具有充足能量储备的足量皮下脂肪组织为生命早期提供了良好的起点。降低或不增加内部腹腔脂肪组织是有益的，因为增加内部腹腔脂肪与胰岛素抵抗和后来的代谢紊乱密切相关。本发明的人乳强化剂还可以在SGA儿中用于促进追赶生长。追赶生长通过本发明通过提供用于良好生长而且同时不会导致多余内脏脂肪组织的充足营养来促进。优选地，本文HMF在出生之后被给予，直到婴儿达到相当于妊娠后40周的年龄和 /或具有与足月出生婴儿相当的体重。优选地，本发明防止内脏肥胖在相当于妊娠后40周或更大的年龄时存在。更优选地，本发明防止内脏肥胖在1岁或1岁以上，优选5岁或5岁以上的年龄存在。_仿丨丨1 伺含聽铺LC-PUFA _旨_入帛遞進评厂冲式验对足月时身体脂肪组织分布的影响在早产儿中进行随机、双盲、对照试验，以评估用含有蛋白质和脂肪(包含 LC-PUFA)的人乳强化剂补充及用含有蛋白质且不含脂肪的人乳强化剂补充对足月时身体成分的影响。一组33周胎龄以下的30名婴儿完成了研究。当血脲降低到2. 5mmol/l以下时， 婴儿(试验HMF = 14 ；标准HMF = 16)随机接受标准或试验的人乳强化剂。登记合格考虑的是，婴儿必须是在32周或32周以下且完成妊娠六天出生，并且没有严重的先天异常。早产儿在出生后前48小时内引入肠外和肠内喂养。根据耐受性将乳量增加到200ml/kg/日， 肠外摄入同时降低。任何母乳量的不足用捐赠者乳补充。当达到摄取150ml/kg/日人乳时，血清尿素降低到2.5mmol/l以下，婴儿随机接受标准强化剂或用LC-PUFA.补充的强化剂。继续强化直到排泄，矫正胎龄37周，或者直到婴儿完全在乳房吮吸，以较早发生的一个为准。标准强化剂(标准HMF)可商购自Breast Milk Fortifier (Cow & Gate)。这种不含脂肪的标准强化剂具有3. 6kcal/g的能量含量和474moSm/kg人乳的5小时摩尔渗透压浓度。所述LC-PUFA补充的强化剂(试验HMF)含有11. Ig蛋黄来源的EPA、ARA和DHA/100g 脂肪混合物。所使用的脂肪混合物包含蛋黄来源的LC-PUFA。能量含量为3.9kcal/g，并且 5小时摩尔渗透压浓度为438moSm/kg人乳。两种强化剂的成分列于表1中。表1 每IOOg人乳强化剂(HMF)的成分本发明涉及包含高蛋白质含量和长链多不饱和脂肪酸的人乳强化剂。这种人乳强化剂的应用通过增加皮下脂肪组织质量且同时不增加内脏脂肪组织来改善人体脂肪组织分布。