专利名称：用于治疗中枢神经系统紊乱的1－芳基磺酰基－2－芳基－吡咯烷和派啶衍生物的制作方法图1给出了从已知化合物开始制备通式I的化合物的概要。根据本领域技术人员所熟知的方法引入通式I的化合物的取代基R1。实施例1-91将详细描述通式I的代表性化合物的制备。流程图2和流程图3给出了在实施例85-87中详细描述的通式I的化合物中的官能团的转化的概要。流程图1 R1是氢或低级烷基，而其它取代基具有前面给出的意义。流程图2 流程图3 如上面提到的，式I的化合物和它们的可药用盐是metabotropic谷氨酸受体兴奋剂和/或拮抗剂，可用于治疗或预防诸如精神病、精神分裂症、早老年性痴呆、认知紊乱和记忆缺失这类急性和/或慢性神经紊乱，以及慢性和急性疼痛。其它治疗指征是由旁路手术或移植引起的大脑功能受限、脑供血不足、脊髓受伤、头部受伤、由于妊娠引起的组织缺氧、心脏停搏和低血糖。另外的治疗指征是早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS(艾滋病)引起的痴呆、眼睛受伤、视网膜病变、自发性帕金森综合症或药物引起的帕金森综合症，以及导致谷氨酸功能缺陷的情况，诸如肌肉痉挛、惊厥、偏头疼、尿失禁、烟碱成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。本发明的化合物是族I的mGlu受体兴奋剂和/或拮抗剂。已经显示实施例1-4，6，8，9，11-14，16，19，21，25，26，28，29，31，38，39，40，42，48，55，56，58，60，69，72，76，77，78，81，82，83，84，85，88，89，90和91的化合物显示有兴奋活性，其它特别的实施例对mGlu受体具有拮抗活性。用下面描述的分析进行测定这些化合物显示活性，用量为小于或等于50μM，一般是小于或等于30μM，理想的是小于或等于0.5μM的。下面的表显示一些比活性数据
从S.Nakanishi教授(Kyoto，Japan)那里获得的编码大鼠mGlu1a受体的cDNA用Schlager等，New Dev.New Appl.Anim.CellTechn.，Proc.ESACT Meet.，15th(1998)，105-112和117-120描述的方法瞬间转染到EBNA细胞。mGlu 1a转染的EBNA细胞与Fluo-3AM(终浓度为0.5μM)37°下温育1小时，然后用测定缓冲液(补充Hank’s盐和20mM HEPES.的DMEM)洗4次，进行[Ca2+]i的测量。用荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i的测定。当化合物作为拮抗剂进行评估时，它们以10μM谷氨酸作为兴奋剂作对照进行测试。
用输入Origin软件(微软公司，Northampton，MA，USA)的迭代非线性曲线，抑制(拮抗剂)或兴奋(兴奋剂)曲线符合一个有四个参数的对数等式给出EC50、IC50和Hill系数。
式I的化合物和它的可药用盐可用作药物，例如，以药剂的形式。该药剂可以以例如片剂、包衣片、糖丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式口服。然而，也可以经直肠，例如以栓剂的形式，或胃肠道外，例如以注射液的形式服用。
式I的化合物和它的可药用盐可以用药用的惰性、无机或有机载体进行处理，以生产药剂。乳糖、玉米淀粉或它的衍生物、滑石粉、硬脂酸或它的盐等可被用作例如片剂、包衣片、糖丸和硬明胶胶囊的载体。适合用作软胶囊的载体的是，例如，菜油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等，这取决于活性物质的特性，然而，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适的载体是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。诸如乙醇、多元醇、甘油、菜油等辅料，可用于式I的化合物水溶性盐的水性注射液，但是通常不需要。栓剂所用的适当的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，该药剂可包含保存剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它有价值的治疗用物质。
如前面所提到的，本发明的还一个目标是包含式I的化合物和它的可药用盐和治疗用惰性赋形剂的药物，关于生产这种药物的方法包括将一种或多种式I的化合物或它的可药用盐，如果需要，还有一种或多种其它治疗用有价值的物质与一种或多种治疗用惰性载体一起形成盖仑制剂形式。
剂量可在一个较宽的范围内变化，当然，将满足每种特定情况的个体需要。一般来说，对所有描述的指征，口服或肠胃外服用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天之间，优选0.1-10mg/kg/天的剂量。因此，用于体重70公斤的成人的日服剂量在每天0.7-1400毫克之间，优选每天7到700毫克之间。
最后，如前所述，本发明的还一个目标是用式I的化合物和它的可药用盐生产特别是控制或预防前面所述种类的急性和/或慢性神经紊乱的药物。
实施例1(RS)-2-(3-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷a)3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮氢氯化物(1∶1)3-氟-乙酰苯(10.5克，75.7毫摩尔)，低聚甲醛(3.79克，126毫摩尔)，二甲胺氢氯化物(6.17克，75.7毫摩尔)，HCl(0.2毫升)和乙醇(17毫升)搅拌的混合物回流1.5个小时。澄清的溶液冷却到0℃，加入乙醚(100毫升)。收集形成的白色固体，用乙醚洗涤和从EtOH/乙醚再结晶，以生成为白色固体的产品(10.2克，58％)，m.p.152°和MSm/e＝195(M+)。
b)4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁腈3-二甲氨基-1-(3-氟-苯基)丙-1-酮氢氯化物(5.20克，22.4毫摩尔)，和氰化钾(2.19克，33.6毫摩尔)搅拌的混合物回流17个小时，蒸发，溶解于水中(150毫升)，用乙酸乙酯(2×120毫升)萃取。合并的有机层用水(120毫升)、盐水(120毫升)、3N硫酸(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸发，然后得到橙色的油状物(2.15克)，它再用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶3)纯化，生成灰黄色固体的产品(1.68克，42％)，m.p.46℃和MSm/e＝177(M+)。
c)5-(3-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯4--(3-氟-苯基)-4-氧代-丁腈(1.60克，9.03毫摩尔)溶解在MeOH(45毫升)和3.5N MeOH-NH3(45毫升)中的溶液在Ra-Ni上、室温下氢化16小时。将催化剂过滤掉，蒸发滤液，粗制品用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲苯1∶2)纯化，生成无色的油产品(1.16克，79％)，MSm/e＝163(M+)。
d)(RS)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷向搅拌的5-(3-氟-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(1.10克，6.74毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中加入0℃的硼氢化钠(0.51克，13.4毫摩尔)，该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后另加入硼氢化钠(0.25克，6.61毫摩尔)并继续搅拌1小时。混合物蒸发，溶解在饱和的NaHCO3溶液(70毫升)中，用二氯甲烷(2×70毫升)萃取。合并的有机层用盐水(70毫升)洗涤，(MgSO4)干燥并蒸发。粗制品用硅胶柱层析(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)纯化，生成无色的油状产品(0.77克，69％)，MSm/e＝165(M+)。
e)(RS)-2-(3-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷向搅拌的(RS)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷(0.24克，1.45毫摩尔)和三乙胺(0.40毫升，2.87毫摩尔)的二氯甲烷溶液(40毫升)中加入0℃的甲苯-4-磺酰氯(0.42克，2.20毫摩尔)。混合物在室温下搅拌16小时，蒸发后，溶解在水(40毫升)中，然后用乙酸乙酯(2×40毫升)萃取。合并的有机层用水(40毫升)、盐水(40毫升)洗涤，(MgSO4)干燥并蒸发。粗制品用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，生成白色固体产品(0.38克，83％)，m.p.116℃，MSm/e＝319(M+)。
实施例2(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.126℃，MSm/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例3(RS)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶标题化合物，一种灰黄色固体，m.p.158℃，MSm/e＝302(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-4-(2-吡咯烷基)-吡啶和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例4(RS)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.109℃，MSm/e＝301(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-苯基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例5(RS)-1-苯磺酰基-2-苯基-吡咯烷标题化合物，一种亮粉色固体，m.p.116℃，MSm/e＝287(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-苯基-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
实施例6(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-苯基-吡咯烷标题化合物，一种淡粉色固体，m.p.119℃，MSm/e＝321(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-苯基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例7(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.100℃，MSm/e＝305(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
实施例8(RS)-2-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.121℃，MSm/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例9(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.159℃，MSm/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例10(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.134℃，MSm/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-甲氧基-苯磺酰氯制备。
实施例11(RS)-1-(4-氯-苯基)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.118℃，MSm/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例12(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.128℃，MSm/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例13(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.122℃，MSm/e＝321(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
实施例14(RS)-4-[1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶标题化合物，一种白色固体，m.p.177℃，MSm/e＝322(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-4-(吡咯烷-2-基)-吡啶和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例15(RS)-1-苯磺酰基-2-(3-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.96℃，MSm/e＝305(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氟--苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
实施例16(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种亮棕色固体，m.p.121℃，MSm/e＝324.2(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例17(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-3-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种亮棕色固体，m.p.102℃，MSm/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-3-磺酰氯制备。
实施例18(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-2-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种无色的油状物，MSm/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-2-磺酰氯制备。
实施例19(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.124℃，MSm/e＝315(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-对-甲苯基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例20(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.129℃，MSm/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-对-甲苯基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例21(RS)-1-(4-乙基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.78℃，MSm/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-乙基-苯磺酰氯制备。
实施例22(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-异丙基-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.77℃，MSm/e＝347(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-异丙基-苯磺酰氯制备。
实施例23(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-对-甲苯基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.112℃，MSm/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-对-甲苯基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例24(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.133℃，MSm/e＝352(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例25(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.122℃，MSm/e＝332(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例26(RS)-1-(4-溴-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.131℃，MSm/e＝315(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-溴-苯磺酰氯制备。
实施例27(RS)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯基}-乙酮标题化合物，一种灰棕色固体，m.p.148℃，MSm/e＝348(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-乙酰基-苯磺酰氯制备。
实施例28
(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.79℃，MSm/e＝315(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-间-甲苯基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例29(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.78℃，MSm/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-间-甲苯基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例30(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-间-甲苯基-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.80℃，MSm/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-间-甲苯基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例31(RS)-2-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.107℃，MSm/e＝335(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例32(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种亮棕色固体，m.p.99℃，MSm/e＝355(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例33(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.147℃，MSm/e＝330(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氰基-苯磺酰氯制备。
实施例34(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.95℃，MSm/e＝351(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例35(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-噻吩-2-基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.97℃，MSm/e＝312.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-2-基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例36(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-噻吩-2-基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.84℃，MSm/e＝328.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-2-基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例37(RS)-2-噻吩-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.108℃，MSm/e＝308.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-2-基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例38(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.127℃，MSm/e＝338.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例39(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.121℃，MSm/e＝358.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例40(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.99℃，MSm/e＝383.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例41(RS)-1-(对-甲苯磺酰基)2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.66℃，MSm/e＝363.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例42(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.96℃，MSm/e＝354.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例43(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.119℃，MSm/e＝374.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例44(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.116℃，MSm/e＝358.1(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例45(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.103℃，MSm/e＝398(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例46(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.119℃，MSm/e＝382(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-二甲氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例47(RS)-2-(3，4-二氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.136℃，MSm/e＝369(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例48(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.99℃，MSm/e＝369(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例49(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.107℃，MSm/e＝3(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例50(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.114℃，MSm/e＝373(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例51(RS)-2-(2-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.149℃，MSm/e＝336.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氯-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例52(RS)-2-(2-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.143℃，MSm/e＝320.3(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例53(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.134℃，MSm/e＝340(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例54(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.108℃，MSm/e＝324.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2-氟-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例55(RS)-2-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.114℃，MSm/e＝308.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-3-基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例56(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-噻吩-3-基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.120℃，MSm/e＝328.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-3-基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例57(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-噻吩-3-基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.135℃，MSm/e＝312.1(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-噻吩-3-基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例58(RS)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.103℃，MSm/e＝349(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例59(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-丙基-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种无色油状物，MSm/e＝347(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-丙基-苯磺酰氯制备。
实施例60(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.85℃，MSm/e＝373(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-三氟甲基-苯磺酰氯制备。
实施例61(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.111℃，MSm/e＝347(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和2，4，6-三甲基-苯磺酰氯制备。
实施例62(RS)-1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.134℃，MSm/e＝353(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯制备。
实施例63(RS)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.91℃，MSm/e＝323(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和2-氟-苯磺酰氯制备。
实施例64(RS)-1-(3-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.101℃，MSm/e＝323(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和3-氟-苯磺酰氯制备。
实施例65(RS)-1-(2-氰基-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种亮绿色固体，m.p.101℃，MSm/e＝330(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和2-氰基-苯磺酰氯制备。
实施例66(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.166℃，MSm/e＝355(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和萘-2-磺酰氯制备。
实施例67(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.130℃，MSm/e＝329(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例68(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.134℃，MSm/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(2，4-二甲基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例69(RS)-2-呋喃-2-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.58℃，MSm/e＝291(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-呋喃-2-基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例70(RS)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2-呋喃-2-基-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.69℃，MSm/e＝295(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-呋喃-2-基-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例71
(RS)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-呋喃-2-基-吡咯烷标题化合物，一种黄色油状物，MSm/e＝311(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-呋喃-2-基-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例72(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.132℃，MSm/e＝345.3(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例73(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.109℃，MSm/e＝349.4(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例74(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.117℃，MSm/e＝365.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-N，N-二甲氨基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例75(RS)-1-苯磺酰基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.95℃，MSm/e＝355(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和苯磺酰氯制备。
实施例76(R)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.119℃，MSm/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(R)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例77(S)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.120℃，MSm/e＝339(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例78(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.92℃，MSm/e＝330.3(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例79(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.94℃，MSm/e＝350.3(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷和4-氯-苯磺酰氯制备。
实施例80(RS)-2-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.93℃，MSm/e＝334.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-乙基-苯基)-吡咯烷和4-氟-苯磺酰氯制备。
实施例81(R)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.136℃，[a]D20＝+174°(c＝0.1在氯仿中)，MSm/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(R)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例82(S)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.136℃，[a]D20＝-172°(c＝0.1在氯仿中)，MSm/e＝319(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例83(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-吡啶标题化合物，一种白色固体，m.p.112℃，MSm/e＝302(M+)，根据实施例1e的一般方法，从3-(吡咯烷-2-基)-吡啶和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例84(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(羟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种白色固体，m.p.107℃，MSm/e＝336.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-羟甲基-苯磺酰氯制备。
实施例85(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-甲氧甲基-苯磺酰基)-吡咯烷根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-溴甲基-苯磺酰氯制备的(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氯甲基-苯磺酰基)-吡咯烷(0.50克，1.41毫摩尔)，与甲醇钠在甲醇MeOH中，50℃，反应80小时，在EE/己烷结晶后产生从0.28克(52％)的标题化合物，为白色固体，m.p.115℃，MSm/e＝349(M+)。
实施例86(RS)-4-{4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-磺酰基-苄基]-吗啉富马酸盐(1∶1)根据实施例1e的一般方法，从(RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷和4-溴甲基-苯磺酰氯制备的(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氯甲基-苯磺酰基)-吡咯烷(0.50克，1.41毫摩尔)，与吗啉反应(K2CO3，DMF，80℃，17小时)，随后形成富马酸盐(MeOH，乙醚)，生成标题化合物，为灰白色固体，m.p.136℃，MSm/e＝405.4(M+H+)。
实施例87(RS)-4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-磺酰基]-苯甲胺富马酸盐(1∶0.5.)(RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(4-氰基-苯磺酰基)-吡咯烷(Ra-Ni，MeOH-NH3)氢化，随后形成富马酸盐(MeOH，乙醚)，生成标题化合物，为白色固体，m.p.207℃，MSm/e＝335.2(M+H+)。
实施例88(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基-吡咯烷的混合物标题化合物，一种灰白色固体，m.p.94℃，MSm/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例89(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-1-(4-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷的混合物标题化合物，一种灰白色固体，m.p.87℃，MSm/e＝354.2(M+H+)，根据实施例1e的一般方法，从(2RS，3RS)-和(2RS，3SR)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷和4-氯苯-磺酰氯制备。
实施例90(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷标题化合物，一种灰白色固体，m.p.112℃，MSm/e＝333(M+)，根据实施例1e的一般方法，从(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吡咯烷和甲苯-4-磺酰氯制备。
实施例91(2RS，3RS)-[2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-甲醇根据实施例1e的一般方法，从(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯和甲苯-4-磺酰氯制备的(2RS，3RS)-2-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯与硼氢化钠在MeOH中反应，在水性处理并用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化后，生成标题化合物，为灰黄色油，MSm/e＝348(M-H+)。
实施例A以常规方法生产下列组成的片剂毫克/片活性成分 100粉末状乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10
硬脂酸镁 2片剂重量 250实施例B以常规方法生产下列组成的片剂毫克/片活性成分 200粉末状乳糖100白玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片剂重量 400实施例C制备具有下列组成的胶囊毫克/胶囊活性成分 50结晶状乳糖60微晶纤维素34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊填充重量 150具有适当的颗粒大小的活性成分、结晶状乳糖和微晶纤维素彼此混合均匀，过筛后加入滑石和硬脂酸镁混合。终混合物装入到适当尺寸的硬明胶胶囊内。


本发明涉及通式(I)的化合物,其中R