专利名称：药物粉剂的制作方法本发明总的涉及药物和其它制剂的输送。更具体地说，本发明涉及采用粉剂的药物和其它制剂的输送。毫无疑问，公知出于各种目的给人体提供制剂。这些制剂可以被用于治疗疾病，且由此一般被称为药物或药剂。同样，药物或药剂也可以用于预防性目的。而且还公知向人体提供制剂是出于各种非医疗目的，这些目的包括增强机能或保持或引发机敏。有许多种这样的制剂。这些制剂范围从兴奋剂例如，咖啡因到药物例如，止痛剂、安定药、心血管制品和胰岛素等。一些这样的制剂基于所需为人体所服用，而其它制剂必须定时间隔被人体服用。一般药物(药剂)经肠道或不经肠道服用。当然，非肠道服用是直接将药物经静脉注射送入血流中。肠道内服用是指将药物送入胃肠道。在每种情况下，服药的目的是将药物从服药的位置送往体循环。除了静脉注射以外，在到达体循环之前，药物必须穿越数个半透细胞膜。这些细胞膜作为生物屏障抑制了药物分子的通过。相信药物穿越生物屏障有四个方法被动扩散、促进扩散、主动转运和饮液作用。被动扩散是横穿细胞膜的传送，其中移动的驱动力是溶质浓度梯度。在口服药物中，小肠中发生这种吸收。相信促进扩散是基于在细胞膜外部与基质分子可逆结合的载体成分。这种载体基质复合体快速横穿细胞膜扩散，并在内表面释放基质。主动转运需要细胞消耗能量，且显然限制具有类似于正常人体构成结构的制剂。这些制剂通常从小肠特定位置吸收。饮液作用指的是通过细胞微粒或流体的卷入。相信它在药物输送中处于次要角色。Merck Manual，第16版，2598-2599页。在确定药物功效和使用药物治疗疾病的效力中，药物的吸收是关键。药物吸收指的是药物从服药位置移动至体循环的过程。口服药物是迄今为止最常规的方法。当口服药物时，由于细胞的输送穿越了胃肠道内的上皮细胞的细胞膜，通常发生药物吸收。在口服之后的吸收被很多的因素所抑制。这些因素包括沿着消化道其中所具有的差异，这些差异在于鲁米那pH；每鲁米那体积表面积；组织、胆汁和粘液流的灌注和上皮细胞膜。参见Merck Manual，第2599页。影响口服药物吸收的另一个问题是药物的形态。大多数口服药物是片剂或胶囊。这主要为了与方便、经济、稳定和病人的接受相适应。因此这些胶囊或片剂必须在吸收之前分解或溶解。有许多因素能够改变或阻止固体配药的分解。而且，许多因素影响了溶解率，且因此确定吸收药物的有效性。参见Merck Manual，第2600页。非肠道服药考虑将药物直接送入血流。这通常不能确保给药完全被输送至体循环。然而，通过需要将药物通过一个或多个生物膜到达血流的路线服药，却阻止了对所有药物最终吸收的确保。甚至于是非肠道服药，因为毛细管趋向于是高度多孔的，灌注(血液流/组织)是影响吸收速率的主要因素。因此，注射位置明显地影响药物的吸收速率；例如肌肉注射进入具有差血流的位置的安定的吸收速率比通过口服药剂要慢得多。参见Merck Manual，第2601页。
在药物输送中不仅药物吸收是一个问题，而且药物的生物可利用率也是关键。生物可利用率被定义为活性部分(药物或代谢物)进入体循环从而进入作用位置的程度的比率。生物可利用率依赖于多种因素包括设计和制造的药物产品的情况，其物理化学性质，以及涉及病人生理机能和症状的因素。参见Merck Manual，第2602页。
当药物产品快速溶解时，容易通过细胞膜，自大多数位置服药的吸收趋向于完全。这不总是针对口服药物而言的。在到达腔静脉之前，药物沿着消化道移动，并通过肠壁和肝脏，这是药物代谢物共同的位置。由此，在其在体循环中被测定出来之前药物必须被代谢。这导致了药物输入的降低，被称为第一关卡效应。由于广泛的第一关卡代谢，大量的药物具有低的生物可利用率。其它两个最经常导致低生物可利用率的的原因是GI道中的时间不充分，竞争反应的存在。参见MerckManual，第2602页。
对生物可利用率的考虑是口服药物最经常遇到的问题。在生物可利用率方面上的差异具有深刻的临床重要意义。
虽然非肠道服药提供了消除口服所存在的许多变数的方法，但非肠道服药不是优选的。一般，非肠道服药需要医务人员，且对于大多数制剂或药物(例如止痛剂)的服用既没有获得批准也没有实践检验。由于病人对包括舒适和传染等、以及设备和涉及的费用的担心，因此甚至所需的非肠道服药不是优选的。然而，尽管作了最大的努力，某些治疗还是需要非肠道注射药物。例如，对试图通过不采用非肠道方式向人体输送胰岛素，已经集中进行了几十年的研究。尽管有这样的努力，但胰岛素今天仍然只能静脉注射给药。
有限量的药剂已经能以粉状的形式被服用。例如，头痛粉剂已经被用来提供作为输送阿斯匹林和其它止痛剂的肠内方法。这样的头痛粉剂的实例以商标BG和Dr.Goodys市售。这些粉剂非常苦，且一般不是肠内摄取止痛剂的理想方法。
因此有了改善向人体输送药物和制剂方法的需要。
本发明使多种药剂和制剂被直接输送进人体的体系统，这是通过口腔前庭中含有的口腔粘液而实现的。这样的方法可以极大地提高药物进入体系统的吸收，以及药物在系统内的生物可利用率。药物的吸收通过使溶解的粉剂轻松地在消费者的口中保留1至2分钟或更长的时间而得到进一步加强。
为此在一个实施方案中，本发明提供了一种为便于溶解在使用者口中而设计的粉状药剂。该粉状药剂包括足够量的掩蔽剂，以提高该粉状制剂的感官特性。
在一个实施方案中，药剂选自止痛剂、骨骼肌松弛药、抗组胺药、减充血剂、解酸药、消炎药、抗生素、抗病毒药、兴奋剂、精神治疗剂和心血管药剂。
在一个实施方案中，掩蔽剂选自葡萄糖酸锌、乙基麦芽酚、甘氨酸、双氧恶噻嗪钾、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、喷雾干燥甘草粉、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡糖酸δ-内酯、香兰素、普通的和高效甜味剂和多种合适的风味剂。
在一个实施方案中，该制剂实现的药剂的唾液含量基于唾液中的重量至少为5ppm至约66％的药剂，这依赖于所用的药剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种增强人体机能的方法，包括以下步骤提供一种粉剂，其中包括使机能增强量的咖啡因和足量的掩蔽剂，用以提供一种具有可接受口感的粉剂；在发挥该机能之前不超过10分钟将该粉剂放入口腔前庭。
在一个实施方案中，增强的是运动机能。
在一个实施方案中，增强的是认知机能。
在一个实施方案中，增强的是机敏机能。
在一个实施方案中，在发挥该机能之前不超过5分钟将该粉剂放入口腔前庭。
而且还有，本发明提供了一种提高已经被人体摄取的兴奋剂刺激效果的方法，包括以下步骤提供一种含粉状兴奋剂和掩蔽剂的粉剂；将该粉剂放入口腔前庭，通过将粉剂送入人体口腔粘膜，而使兴奋剂释放。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含粉状药剂和足够量掩蔽剂的粉剂，以提供具有可接受口感的粉剂。
在本发明还有的一个实施方案中，提供了一种药剂输送方法。该方法包括以下步骤提供一种包括粉状药剂和掩蔽剂的粉剂；将该粉剂放入人体的口腔前庭，并使其溶解。
因此，本发明的优点是提供用于向人体输送药剂或制剂的新方法。
另外还有，本发明的优点是提供用于向人体输送药剂的方法，与在GI道吸收所设计的药剂相比，该方法提高了吸收和生物可利用率。
而且，本发明的优点是提供了一种人体服用药剂或制剂的方法，该方法的服用量低于一般的口服量，却仍然能达到同样的效果。
还有，本发明的优点是提供了一种人体服用药物或制剂的方法，该方法迄今为止是非肠道服用的。
另外，本发明的优点是提供了一种服药的方法，该方法比目前的方法更觉得可口。
本发明的另一个优点是提供了一种通过服用一种制剂而增强人体机能的方法。
而且，本发明的优点是提供了一种药物输送的改善方法。
本发明还有的一个优点是提供了一种创造激发作用的方法，该方法用存在于人体体循环中的制剂创造了协同效应。
本发明另外的特点和优点将在优选实施方案的详细描述中公开，并且能轻易地了解。
优选实施方案的详细描述本发明提供了向人体输送药剂和其它制剂的改善方法以及包含这样的药剂和制剂的改进制剂。根据本发明，含有药剂或制剂的粉剂包括掩蔽剂。如本文所使用的，术语“掩蔽剂”包括改变或掩饰被咽入或放入口中的产品的味道的化合物和制剂。因此术语掩蔽剂包括甜味剂和风味剂。
已经发现通过向粉剂添加掩蔽剂，提供了更为可口的制剂，其中包括粉状药剂。在这点上尽管在粉状结构中的药剂可能是苦的，或有令人不快的口感，包括有掩蔽剂的本发明的粉状基质所提供的产品具有可接受的口感。已经意想不到的发现通过将药剂和掩蔽剂的粉状基质溶解，就提高了掩蔽剂遮盖由药剂或制剂产生的苦味和异味的能力。基于药剂产生的异味或变味选择具体的掩蔽剂，则可以提供可口的粉剂。
例如，如果想遮盖例如，阿斯匹林的涩味，就应使用发现能有效抵抗涩味的果糖和大甜味剂，例如糖精、阿斯巴甜和双氧恶噻嗪钾。在中度苦味活性成分的情况下，例如咖啡因，将使用例如甘氨酸、乙基麦芽酚、葡萄糖酸锌、甘草粉或大甜味剂等这样的成分。在非常差的风味活性成分例如，对乙酰氨基酚的情况下，则采用将这些掩蔽剂结合或采用更大的量来与这些令人不快的苦味对抗。
在实施方案中掩蔽剂选自葡萄糖酸锌、乙基麦芽酚、甘氨酸、双氧恶噻嗪钾、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、喷雾干燥甘草粉、甘草甜素、葡萄糖酸钠、葡糖酸δ-内酯和香兰素。
在使用中，将粉剂置于使用者的口中。由于本发明的粉剂具有可口的口感，使得服用者在口中能保持足够长的时间，以尽可能地溶解该粉剂。随着粉剂的溶解，粉状的药剂或制剂被释放进唾液。在唾液中的药剂或制剂可以接着通过口腔前庭中的口腔粘膜。该口腔粘膜具有薄的上皮和丰富的血管。因此，口腔粘膜有利于药物吸收。
与一般的口服药物相反，在口服中溶液通过口腔粘膜，用于吸收的感觉接触太简短，而粉剂在口中溶解，与一般口服相比药物的吸收和生物可利用率提高了。已经发现，当溶解在服用者口中时，药物或制剂的吸收比一般口服吞咽要快得多。
相信与一般的口服相比，几乎很少的药剂或制剂被放置于粉剂中，却可以实现同样的效果和生物可利用率。
例如，咖啡因一般用作兴奋剂以减轻睡眠剥夺的效果。在肝脏中它几乎被完全代谢，且因此被分类为低净空，流动独立药。这意味着其失活率不受输送到肝脏的影响，且只能通过肝脏酶活性的改变而被改变。
咖啡因的药动性已经被很好的证明了，在口服和静脉内给药之间没有明显的区别。然而，以下详细阐述的数据表明在通过口香糖服用咖啡因时吸收率常数(Ka)得到了明显的提高。这意味着咖啡因以相当快的速度进入体循环。动态响应开始中的类似变化已经是很明显的了，例如变化和机能。
相信对于至少某种特定量的放入口中的粉剂中制剂，对可能进入体循环的制剂具有触发效果。例如，已经发现对于口服的咖啡因，在口服一定量的咖啡因之后，随着一段时间的流逝，再摄取咖啡因对人体几乎没有什么影响。然而，相信如果咖啡因被置于咖啡因的粉剂中，则观察到了触发效果，该触发效果明显地创造了在体循环中咖啡因的协同作用。相信该触发效果也存在于其它制剂，例如止痛剂。
可以想象有许多种不同的粉状药剂和制剂可以用于粉剂。例如，这样的制剂尤其包括兴奋剂例如，咖啡因。一般这样的制剂尤其包括止痛剂、抗生素、抗病毒药、抗组胺药、消炎药、减充血剂、解酸药、骨骼肌松弛药、精神治疗药、胰岛素和心血管制品。可以想象，根据药剂，所得到的粉剂可以用于治疗的范围，尤其是咳嗽、感冒、晕动病、敏感症、热病、疼痛、炎症、咽喉痛、感冒疮、窦问题、腹泻、糖尿病、抑郁症、焦虑以及其它疾病和症状。具体的制剂/药剂包括以例举的方式列出，并不意味着是限制咖啡因、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、羟基柠檬酸、啶甲酸铬、磷脂酰丝氨酸、尼古丁、胰岛素、紫松果菊、锌、维生素C、人参、可乐果、卡法根(kaua kaua)和洋甘菊。
优选，粉剂中制剂或药剂的含量是约50-1000微克。具体的含量要依赖于活性成分。例如，如果在实施方案中啶甲酸铬是活性成分，则含量为约20至约50微克每剂量；阿斯匹林则含量为约50至约650毫克每剂量；咖啡因则含量为约20至约600毫克每剂量；而对乙酰氨基酚则含量为约87至约1000毫克每剂量。
选择粉剂中药剂或制剂的量，以便于当将粉剂放入口中时，能在唾液中实现足够高的药剂或制剂浓度。
例如，当制剂是兴奋剂例如咖啡因时，在粉剂中兴奋剂的含量应能使在将制剂放入口中之后形成兴奋剂的唾液含量是约1-约66％。在该水平上，能将足够量的兴奋剂输送至服用者以形成在本申请中描述的效果。如果使用一种药剂，例如，药物(例如，止痛剂)，应在粉剂中存在足够量的药物，以实现约1-约66％的唾液含量。对于植物性药材(例如，洋甘菊、卡法根、可乐果、人参和紫松果菊)，该制剂应含有足够量以实现约1-约66％的唾液含量。对于代谢剂，例如，啶甲酸铬和羟基柠檬酸，该制剂应含有足够量以实现约1-约66％的唾液含量。如果该制剂是维生素或矿物质(例如，磷脂酰丝氨酸、维生素C和锌)，该制剂应含有足够量以实现约2-约30％的维生素或矿物质的唾液含量。
根据本发明，依赖于制剂或药剂，会改变剂量控制。例如，如果药剂是止痛剂，则粉剂的服用基于所需。当然，类似于止痛剂的口服，对服用剂量有限制，例如，经常是每四小时服用不超过1次粉剂，而每天不超过4至5次。
如果制剂是兴奋剂(例如咖啡因)被用于增强机能，在优选的实施方案中，在发挥机能之前10分钟或不到10分钟以粉剂形式被摄取。
使用足够量的掩蔽剂以改善或提供给粉剂制品以可接受的口感。如本文所提供的“可接受的感官特性”指的是具有足够令人愉快，或至少没有不良口味的粉剂，使服用者能够使至少大多数的粉剂在口中溶解。掩蔽剂的量应依赖于药剂或制剂的不同而不同。当然可以使用一种以上的掩蔽剂，例如葡萄糖酸锌和甜味剂或风味剂。
一般，相信掩蔽剂将构成粉剂的约50至约99wt.％。例如，如果该制剂是咖啡因，则每毫克咖啡因应具有约10至约50毫克的掩蔽剂；对于阿斯匹林，则每毫克阿斯匹林应具有约4至约32毫克的掩蔽剂；而对于对乙酰氨基酚，则每毫克对乙酰氨基酚应具有约4至约32毫克的掩蔽剂。当然，可以使用一种以上的掩蔽剂。
药剂或制剂可以被包含在许多种不同的粉剂组合物中。例如，该制剂可以是低或高水分含量的，糖或无糖的，和/或低卡路里的。
该制剂可以包括水溶填充部分或一种或多种风味剂。该水溶部分可以包括填充甜味剂、高效甜味剂、风味剂、软化剂、乳化剂、色素、酸化剂、填料、抗氧化剂和其它提供所需属性的成分。
填充甜味剂也可以作为掩蔽剂，包括糖和无糖成分。填充甜味剂，如果含有一般构成该制剂的约50至约98wt.％。糖类甜味剂一般包括在制糖工艺中公知的含糖成分，包括但不仅限于蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、干燥转化糖粉、果糖、左旋糖、半乳糖、淀粉糖浆干粉等，可以单独或组合使用。无糖甜味剂包括，但不仅限于糖醇例如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、氢化淀粉水解产物、麦芽糖醇等，可以单独或组合使用。
也可以单独使用或组合使用上述高效人工甜味剂。优选的甜味剂包括但不仅限于氯化蔗糖衍生物、阿斯巴甜、双氧恶噻嗪盐、天胺甜精(altitame)、糖精和其盐，环己氨磺酸及其盐、甘草甜素、二氢查耳酮、祝马丁和莫尼林等，可以单独使用或组合使用。为了提供更持久的甜味和风味感觉，优选包胶或采用其它控制至少一部分人工甜味剂的释放的方式。这样的技术例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾致冷、硫化床涂敷、凝聚和纤维扩展可以用于实现所需的释放特性。
糖和/或无糖甜味剂的组合可以用于该制剂。另外，用例如水性糖或糖醇溶液的软化剂也可以提供额外的甜味。如上所述，依赖于粉状的制剂或药剂，甜味剂构成掩蔽剂的一部分或全部。
如果需要低卡路里的制剂，则可以使用低卡路里制剂。低卡路里填充剂的实例包括聚糊精、Raftilose、Raftilin、低聚果糖(NutraFlora)、低聚巴糖、瓜尔豆胶水解产物(SunFiber)或可摄取的糊精(Fibersol)。当然也可以使用其它低卡路里填充剂。
如果需要也可以使用多种风味剂。如果含有，则风味剂的用量是约0.5至约10wt.％的该制剂。如上所述，依赖于药剂或制剂，风味剂构成掩蔽剂的一部分或全部。风味剂可以包括精油、合成风味剂或其混合物，包括但不仅限于源自植物和水果的油例如，柑桔油、水果香精、薄荷油、留兰香油、其它薄荷油、丁子香油、冬青油和茴香油等。也可以使用人工风味剂和人工风味成分。天然和人工风味剂可以以任何感觉可接受的方式结合。
有多种方法用于形成粉剂。一般，该粉剂是通过将粉状药剂与粉状掩蔽剂和其它所需成分混合而形成的。将得到的混合粉剂进行包装。
通过实施例的方式，而不是限制，包括药剂或制剂的一些粉状制剂的实例如下
咖啡因粉剂葡萄糖 95.50％93.75％ 90.75％流动活性剂 1.00％ 1.00％ 1.00％葡萄糖酸锌 0.15％ 0.15％ 0.15％咖啡因 2.00％ 2.00％ 5.00％风味剂 1.35％ 1.35％ 1.35％大甜味剂0.00％ 1.75％ 1.75％100.00％ 100.00％100.00％对乙酰氨基酚粉剂葡萄糖 90.50％88.75％ 78.80％流动活性剂 1.00％ 1.00％ 1.00％葡萄糖酸锌 0.15％ 0.15％ 0.15％对乙酰氨基酚7.00％ 7.00％ 16.70％风味剂 1.35％ 1.35％ 1.35％大甜味剂0.00％ 2.00％ 2.00％100.00％ 100.00％100.00％应该理解，对本领域本领域普通技术人员而言，本文优选的实施方案的多种改变和变化是显而易见的。这样的改变和变化是可以实施的，并不脱离本发明的精神和范围，也没有使其带来的优点逊色。因此，所需的这样的改变和变化被附加的权利要求所覆盖。


本发明提供用于向人体输送粉状药剂或制剂的方法和粉剂。该粉剂包括药剂或制剂。该粉剂也包括足够量的掩蔽剂,使服用者能使至少一部分的粉剂溶于他或她的口中,这是由于粉状口服配药具有风味遮盖能力。可以认为通过将该粉剂置于服用者的口中,就释放了药剂或制剂,增强了药物进入体系统的吸收和药物在该系统中的生物可利用率。