专利名称：用于治疗自身免疫性病症的胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂的制作方法多发性硬化(MS)是中枢神经系统(CNS)的脱髓鞘自身免疫性疾病，其特征在于炎症、脱髓鞘和轴突损伤。该疾病在全世界影响超过IXIO6人，并且在女性中比男性中更普遍2倍。MS的症状通常在20-40岁之间出现。MS的病因不清楚，虽然已研究该疾病的特征。这类特征包括损伤CNS组织，小胶质细胞的活化，促炎细胞因子产生，T细胞迁移和克隆型扩张的停滞，改变的巨噬细胞效应子功能，MHC的产生、上调，以及浸润T细胞的直接CNS攻击。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)被认为是MS的标准模型。小鼠疾病模型已用来研究MS 的病因和评价其治疗药物(Aharoni,R. et al. ,2005, J. Neurosci. 25 :8217-28)。 EAE的临床特征包括通过大量浸润淋巴细胞和巨噬细胞的CNS的炎症和脱髓鞘。用髓鞘的几种不同蛋白组分(包括髓鞘碱性蛋白(MBP)、蛋白脂质蛋白(PLP)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG))主动免疫小鼠诱导自身免疫性抗体的产生和上行性麻痹的临床症状。该疾病可以是急性或慢性的，取决于小鼠品系和用于免疫的髓鞘蛋白。EAE已用来研究MS的病因和评价其治疗药物(Aharoni, R. et al.)。MS大部分由T细胞对髓鞘(包括神经组织中丰富的脂质和几种蛋白)的应答导致。脱髓鞘和临床麻痹由CNS组织被具有髓鞘抗原特异性的Thl和Thl7表型的T细胞侵入所导致。Thl细胞产生炎性细胞因子，包括TNF-α和IFN-Y。IL-17表达在患有MS的患者以及患有类风湿性关节炎和肠激惹疾病的患者中增加。(Komiyama, Y. et al. , 2006, J. Immunol. 177, 566-573 ；Matusevicius, D. et al.，1999,Mult. Scler. 5,101-104.)这表明 Thl7细胞在自身免疫性疾病中的致病作用。CNS的损伤还可能由其他免疫应答引起，包括自身免疫性抗体的产生和补体活化。MS和EAE的早期和晚期涉及B-细胞，在所述疾病的整个过程中发现各种同种型的MBP-特异性和MOG-特异性抗体。制备自脑和脊髓组织的切片表现出白细胞侵入(特别是淋巴细胞和巨噬细胞)和神经系统的下层组织的破坏)。胰高血糖素样肽(7-36)酰胺(GLP-I)在大鼠和人中均为胰高血糖素 (glucoincretin) (Dupre and Ebert and Creutzfeld,1987, Diabetes Metab. Rev. 3 ； Mojsov et al.，1986，J. Biol. Chem. 261 :11880)。除了增加胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌，30-氨基酸GLP-I肽刺激胰岛素原基因转录，减慢胃排空时间，并且减少食物摄入。 GLP-I通过结合至胰高血糖素样肽I受体(GLP-IR)来发挥其生理效应。GLP-IR属于B类受体G蛋白偶联受体(GPCR)超家族亚类，其调控许多重要的生理和病理生理过程。GLP-IR 是偶联至G-蛋白活化、增加的cAMP生成以及PKA的活化的七跨膜受体。还有通过GLP-IR 启动的PKA独立的应答。对GLP-I的作用的其他应答包括例如胰细胞增殖和扩张，伴随着细胞凋亡的减少。此外，GLP-I活性可以导致胰细胞中葡萄糖转运蛋白-2 (GLUT2) 和葡糖激酶基因的表达增加。GLP-I还是孤束核(NTS)的尾区中由神经元合成的神经肽(Jin，S. L. et al.， 1988，J Comp Neurol. 271 :519-532)。GLP-I-免疫反应性纤维和GLP-1R看来在整个脑中广泛表达(Jin, S. L. et al. , 1988 ；Larsen, P. J. et al. , 1997, Neuroscience 77 :257-270 ； Merchenthaler, I. et al.，1999，J Comp Neurol 403 :261-280)。GLP-1R 缺陷小鼠在给予红藻氨酸盐之后具有提高的发作严重程度和神经元损伤，Glplr基因转移入海马体细胞后具有表型校正(During, M. J. et al. ,2003, Nat Med. 9 (9) :1173-9)。发明概沭在一方面，本发明提供一种减少中枢神经系统组织的白细胞侵入的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给予包含对于活化GLP-IR有效的量的GLP-IR激动剂的组合物，从而减少中枢神经系统组织的白细胞侵入。本发明进一步提供GLP-IR激动剂在制备用于减少哺乳动物的中枢神经系统组织的白细胞侵入的药物中的用途。本发明进一步提供GLP-IR激动剂在制备用于减少哺乳动物中的Thl和Thl7细胞数量的药物中的用途。在一些实施方案中，所述哺乳动物患有自身免疫性病症。在一实施方案中，所述自身免疫性病症为实验性自身免疫性脑脊髓炎。在另一实施方案中，所述自身免疫性病症为多发性硬化。在其他实施方案中，所述自身免疫性病症与免疫排斥反应、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、视神经病、视神经炎、横贯性脊髓炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、系统性红斑性狼疮、重症肌无力或突眼性甲状腺肿有关。在优选实施方案中，所述哺乳动物为人。在一些实施方案中，给予包含GLP-IR激动剂的组合物减少哺乳动物淋巴结中Thl 和/或Thl7细胞的数量。在一些实施方案中，给予包含GLP-IR激动剂的组合物减少哺乳动物淋巴结中的Terll9+类红细胞。在优选实施方案中，侵入白细胞包括T细胞和巨噬细胞。在特定实施方案中，侵入白细胞包括CD3表达和CD68表达白细胞。在优选实施方案中，所述中枢神经系统组织为脑组织或脊髓组织。在一些实施方案中，所述GLP-IR激动剂为0AP-189。在其他实施方案中，所述 GLP-IR激动剂为DPP-4抑制剂。在其他实施方案中，所述GLP-IR激动剂为抗GLP-IR激动剂抗体。在一些实施方案中，所述GLP-IR激动剂是天然存在的GLP-IR激动剂。在一些实施方案中，所述天然存在的GLP-IR激动剂为毒蜥外泌肽-4(eXendin-4)。在相关实施方案中，所述天然存在的GLP-IR激动剂包含毒蜥外泌肽-4的片段或衍生物。在一些实施方案中，所述毒蜥外泌肽_4的片段或衍生物结合并活化GLP-1R。在一些实施方案中，所述GLP-IR激动剂包含GLP-IR激动剂抗体缀合物(“GAC”)， 其包含GLP-IR激动剂肽和抗体。在相关实施方案中，所述GAC可以具有以下结构本发明提供胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂以用于减少诸如多发性硬化的自身免疫性疾病中的中枢神经系统的白细胞侵入。GLP-1R激动剂包括例如天然存在的激动剂(如毒蜥外泌肽-4)以及连接至抗体的GLP-1R激动剂肽。