专利名称：用于医疗器械的抗感染润滑剂及其制备方法用于医疗器械的抗感染润滑剂及其制备方法发明背景本公开一般地涉及润滑抗菌涂层材料。特别地，本公开讨论包含多种溶剂以实现材料成分的相互混溶性的硅油基抗菌涂层材料。在医药和卫生保健领域中，患者的皮肤可能以多种方式和由于多种原因被刺穿。 在一个例子中，由于手术原因，用尖锐的物体例如外科手术刀切割患者的皮肤。在另一个例子中，迫使套管或静脉内(“IV”)导管通过患者的皮肤进入内部空间，例如患者的脉管系统。在该例子中，套管或IV导管可用于将流体(例如，盐溶液、药物和/或全部肠外营养) 灌注到患者体内、从患者处抽取流体(例如，血液)、和/或监测患者脉管系统的多种参数。然而，当患者的皮肤被刺穿时，患者体内感染的可能性增加。的确，据估计每年仅在美国就有几十万患者患上由通过或由于IV导管或其他IV进入器械例如皮下注射针传染给患者的病原体引起的某种形式的血流感染。引起这些导管相关的血流感染的很多细菌病原体是常见的皮肤定居者(colonizer)，或是存在于患者的皮肤上的菌群，并且通常被认为是通过导管插入部位进入患者的身体。通常，这些导管相关的血流感染引起患者生病，并且在某些情况下引起死亡。此外，因为某些感染是由耐抗生素的细菌菌株(例如耐二甲氧基苯青霉素金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) ( “MRSA”)和耐万古霉素肠球菌(Enterococci) ( "VRE"))引起的，所以这样的感染可能难以治疗并且流行程度可能增加。另外，因为患有血流感染的患者可能要求额外的医疗，所以导管相关的血流感染也可与增加的医疗成本相关。在尝试限制医院、门诊患者、家庭护理和其他卫生保健情形中的血流感染(即，导管相关的感染)中，很多已经尝试向医疗器械和设备施加多种抗菌涂层。该抗菌涂层提供作为屏障，以防止通常与血流感染有关的病原体的生长或定居。然而，这样的抗菌涂层不是没有它们的缺点。例如，很多在涂层材料内的抗病原剂是水溶性的，并因此在与和患者有关的流体接触期间容易从医疗器械洗掉。此外，当被干燥时，某些最有效的抗病原剂留下粘性或有些粘的残留物，由此使其难以与医疗器械一起工作用于在医疗器械和患者之间要求润滑界面的过程。因此，虽然目前存在用于涂布或以其他方式处理医疗器械表面以防止感染的技术，但挑战仍然存在。因此，提高目前的技术或甚至用其他技术代替目前的技术将是本领域中的改进。发明内容本申请涉及能够施加到血管内器械上以杀死多种病原体或防止多种病原体生长的润滑、抗菌涂层材料。在一些实施方式中，抗菌涂层材料包括选择来杀死多种病原体或抑制多种病原体生长的一种或多种抗病原剂。抗病原剂通常溶于水和具有不超过两个碳原子的低级醇中的至少一种。因此，涂层材料进一步包括用于将抗病原剂溶解在涂层材料内的溶剂。抗菌涂层材料的进一步成分包括润滑剂，以确保经涂布的医疗器械和患者之间的润滑界面。在一些实施方式中，润滑剂选自一种或多种硅油。硅油通常溶于烃、酮、卤代烃和具有至少3个碳原子的高级醇中的至少一种。因此，该涂层材料进一步包括用于将润滑剂溶解在涂层材料内的溶剂。
本发明的重要特征是抗菌涂层材料的多种成分的相互混溶性。因此，在本发明的一些实施方式中，提供相互混溶的抗病原剂、抗病原溶剂、润滑剂和润滑剂溶剂的多种组合，以确保均勻的涂层材料。在一些实施方式中，涂层材料进一步包括聚乙氧基化表面活性剂，以进一步确保涂层的多种成分的混溶性。在其他实施方式中，结合多种溶剂，以获得相互混溶和均勻的涂层材料。
在一些实施方式中，改变抗菌涂层材料，以具有能够实现将材料施加在期望表面上的期望的任何合适特性。例如，在一些实施方式中，以液体形式提供涂层材料，其通过浸渍或刷抹被施加在医疗器械表面上。在其他实施方式中，以凝胶、乳膏、泡沫、气溶胶或具有期望稠度和粘度的另一种流体中的至少一种，提供涂层材料。
本发明的涂层材料可被施加到任何期望的表面上。例如，在一些实施方式中，涂层材料被直接施加到血管内医疗器械的外表面和内表面的至少一个上。在其他实施方式中， 在刺穿或以其他方式损害皮肤以进行医疗过程之前，涂层材料被直接施加到患者皮肤上。
发明详述
为了提供本发明的完整理解，以下描述讨论具体细节。然而，本领域技术人员将理解，不使用这些具体细节，能实施本发明。的确，本发明可以任何合适的方式修改，并且可与工业中传统使用的任何合适的化学品、装置和技术结合使用。因此，本发明实施方式的以下更详细的描述不意欲限制范围，而仅代表一些目前优选的实施方式。另外，虽然以下讨论集中在卫生保健情形中使用本发明，但该抗菌材料可用于任何合适的情形中。
一般地，本发明涉及能够施加到血管内器械上以杀死多种病原体或防止多种病原体生长的润滑、抗菌涂层材料。如在此所用的，术语病原体和多种病原体可包括任何潜在有传染性的微生物，例如细菌(例如，波形细菌、革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、 需氧细菌、厌氧细菌、分枝杆菌、螺旋菌(spirochete)、表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escerchia coli)、 普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、粪链球菌(Staphylococcus faecalis)、克雷白氏杆菌(Klebsiella)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和类似物)，真菌(例如，真菌孢子、黑曲霉(Aspergillus niger)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、黑色根霉菌(Rhizopus nigricans)、植物标本分支孢子菌 (Cladosporium herbarium)、絮状麦皮癣菌(Epidermophyton Floccosum)、须毛癣菌 (Trichophyton mentagrophytes)、荚膜组织胞菜菌(Histoplasma capsulatum)禾口类似物)，酵母菌(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌(Candida albicans)和类似物)，病毒或其他潜在危险的微生物。
本发明的优选应用为将抗菌涂层材料直接施加到血管内器械例如静脉内导管的外表面上。在一些实施方式中，涂层材料仅被施加到那些直接接触患者的血管内器械的表面上。在其他实施方式中，涂层材料被施加到容易受到病原体定居的血管内器械的任何表面上。因此，当经涂布的血管内器械通过患者的皮肤进行放置时，涂层材料的抗菌性质杀死可潜在导致导管相关的血流感染(CRBH)的病原体或防止其生长。
抗菌涂层材料包括选择来提供既抗感染又润滑的涂层材料的多种相互混溶的成分。通常，用多种粘度的硅油润滑用于患者护理的所有导管。硅油是基于碳的有机化合物的硅类似物，其基于硅而不是碳形成相对长和复杂的分子。硅油链由在四价硅原子处被多种其他种类取代的交替的硅氧烷原子形成。
本发明的实施方式包含用作抗菌材料内的润滑剂的硅油。根据本发明的实施方式，针对在抗菌涂层材料内它们的润滑性质和它们的混溶性，选择硅油。此外，选择硅油，以便它们通常缺少在水中和在其他与患者有关的流体如血液、汗水、水和尿中的溶解性。一旦施加到血管内器械的表面上，硅油成分防止涂层材料轻易从器械表面去除。因此，硅油通过确保涂层材料和血管外器械之间的粘合，保持涂层的抗菌性质。根据本发明使用的硅油的非限制性例子包括二甲基硅油、三氟丙基甲基硅氧烷和其组合。本领域技术人员将理解，其他硅油也可根据本发明的教导而被成功使用。
本发明的一个重要方面要求抗菌涂层材料的每种成分是相互混溶的，以便提供大体上均勻的涂层材料。因此，涂层材料包括多种易混溶地相容的成分，包括相容的溶剂，以将多种成分溶解到经混合以提供涂层材料的相互混溶的溶液中。因此，虽然某些成分在硅油中可溶，但其他成分可能不溶，因此需要额外的溶剂。另外，在一些实施方式中，需要溶剂以使硅油能够在涂层材料内溶解。
例如，在一些实施方式中，抗菌涂层材料进一步包括能够混溶地溶解硅油的溶剂。 期望的硅油溶剂将通常是与涂层材料的其他成分相容或混溶的。合适的溶剂可包括多种烃、酮、卤代烃、和具有至少3个碳原子的醇。符合本发明和根据本发明的硅油溶剂的非限制性例子包括甲基九氟丁基醚、乙基九氟丁基醚和反式-1，2-二氯乙烯和聚乙氧基化表面活性剂。在一些实施方式中，涂层材料包括单一硅油溶剂。在其他实施方式中，涂层材料包括硅油溶剂的混合物。
抗菌涂层材料的重要成分为选择来杀死多种病原体或防止多种病原体生长的抗病原剂。通常基于其抑制病原体活性的能力和结合涂层材料的其他成分的混溶性选择期望的抗病原剂。相容、高效的抗病原剂的非限制性例子包括双醋酸洗必泰、葡萄糖酸洗必泰、 三氯生、苯扎氯铵、对氯间二甲苯酚(PCMX)和其他已知抑制细菌生长的药剂。
最高效抗病原剂溶于水或低级醇，例如具有不超过两个碳原子的醇。然而，这些药剂通常不溶于硅油，由此使其难以在硅油中溶解某些抗病原剂，例如双醋酸洗必泰和三氯生。因此，在本发明的一些实施方式中，期望在涂层材料内包括能够混溶地溶解抗病原剂的溶剂。相容的抗病原剂溶剂的非限制性例子包括水和低级醇，例如甲醇和乙醇。
抗菌涂层材料可包括提供能够施加到血管内器械上的相互混溶的抗感染涂层所需的任何合适浓度的前述成分。现在参考表1，其显示了根据本发明代表性实施方式的多种抗菌涂层材料的九种制剂。
表

包含多种溶剂的润滑抗菌涂层材料，其实现了相互混溶并提供大体上均匀的产品。提供了具有抗病原剂和用于溶解该抗病原剂的溶剂的涂层材料。涂层进一步包括润滑剂和用于溶解该润滑剂的溶剂。因此，涂层材料包含适于施加到期望表面的抗菌和润滑性质，以杀死已知引起导管相关血流感染的病原体或抑制其生长。