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用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂制作方法

  • 专利名称
    用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂制作方法
  • 发明者
    小泉信一, 高桥伸行
  • 公开日
    2012年5月23日
  • 申请日期
    2010年7月9日
  • 优先权日
    2009年7月9日
  • 申请人
    拉夸里亚创药株式会社
  • 文档编号
    A61P11/06GK102470126SQ20108003086
  • 关键字
  • 权利要求
    1.具有酸泵拮抗活性的化合物、其药学上可接受的盐或其前体药物在制造用于治疗人或动物中与异常肠胃运动有关的疾病的药物中的用途2.如权利要求1所述的用途,其中,具有酸泵拮抗活性的化合物如下 由下述通式(I)表示的化合物;由下述通式(II)表示的化合物;以soraprazan为代表的公开于W02000017200的化合物; 以瑞伐拉赞为代表的公开于W09605177的化合物;以 TAK-438 为代表的公开于 W02009041447、W02007026916, W02009041705、 W02008108380 及 W02007114338 的化合物;以 AZD0865 为代表的公开于 W09955706、W02000011000 及 W02000010999 的化合物; 以BI405879为代表的公开于W02006136552的化合物;或者以CS-5^为代表的公开于W02000077003的化合物,通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物3.如权利要求1或2所述的用途,为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐的用途(S) - (-) -4- [ (5,7- 二氟-3,4- 二氢-2H-苯并吡喃 _4_ 基)氧基]-N,N,2-三甲基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺;(S) - (-) -4-[(5,7- 二氟-3,4- 二氢-2H-苯并吡喃_4_基)氧基]_2_甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-IH-苯并咪唑;(S) - (-) -4- [ (5-氟-3,4- 二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-N, N,2-三甲基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺;(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8_d] 咪唑-5-羧酰胺;(-)-8-(4-氟苯基)-1-甲氧基乙基)_N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并 [7,8-d]咪唑-5-羧酰胺;8-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺;8-(4-氟苯基)-1-(异喝唑-3-基甲基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并 [7,8-d]咪唑-5-羧酰胺;8- (4-氟苯基)-N- (2-羟乙基)-1- (2-甲氧基乙基)-N,2- 二甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[8,7-d]咪唑-5-羧酰胺;(8-(4-氟苯基)-1-甲氧基乙基)-2-甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[8,7_d]咪唑-5-基)(吗啉代)甲酮;1-{5-(2_氟苯基)-1-[(6_甲基吡啶-3-基)磺酰基]-IH-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺;1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-IH-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺; N-甲基-l-[544-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基]甲胺;1-[5-(2-氟苯基)-1-(卩比啶-3-基磺酰基)-IH-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺; N-甲基-l-[542-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-IH-吡咯-3-基]甲胺; 8-[{2,6_ 二甲基苄基}氨基]-N-[2-羟乙基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_6_羧酰胺;(7R,8R,9R) -7- (2-甲氧基乙氧基)-2,3- 二甲基-9-苯基-7,8,9,10-四氢咪唑并[1, 2_h][l,7]萘啶-8-醇;5,6-二甲基-2-(4-氟-苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶; (S)-N, N,2,3-四甲基-8-邻甲苯基-3,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8_d]咪唑-5-羧酰胺;及7- (4-氟苄氧基)-2,3- 二甲基-1- {[ (1S,2S) -2-甲基环丙基]甲基} -IH-吡咯并[2, 3-d]哒嗪4.如权利要求1至3中任一项所述的用途,其中,用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物为肠胃功能调节药物或肠胃运动活化药物5.与一种以上的第2活性剂组合的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途6 .如权利要求5所述的用途,其中,第2活性剂可选自以下药剂中的任意一种⑴组织胺H2受体拮抗剂、( )质子泵抑制剂、(iii)经口抗酸剂混合物、(iv)粘膜保护剂、(ν)抗胃泌素剂(anti-gastric agents)、(vi) 5-HT3 拮抗剂、(vii) 5-OT4 激动剂、 (viii)缓泻药、(ix)GABAB激动剂、(x)GABAB拮抗剂、(xi)钙通道阻滞剂、(xii)多巴胺拮抗齐U、(xiii)速激肽(NK)拮抗剂、(xiv)幽门螺杆菌感染剂、(XV) —氧化氮合酶抑制剂、 (xvi)辣椒素受体1拮抗剂、(xvii)毒蕈碱型受体拮抗剂、(xviii)钙调素拮抗剂、(xix) 钾通道激动剂、(XX) β-1激动剂、(xxi) β-2激动剂、(xxii) β激动剂、(xxiii) α 2激动剂、(xxiv)内皮素A拮抗剂、(XXV)阿片样物质μ激动剂、(xxvi)阿片样物质μ拮抗剂、 (XXVii)促胃动素激动剂、(XXViii)葛瑞林激动剂、(XXiX)AchE释放兴奋剂、(XXX)CCK-B 拮抗剂、(xxxi)胰高血糖素拮抗剂、(xxxii)哌拉西林、利南西林、四环素、甲硝唑、柠檬酸铋及碱式水杨酸铋、(xxxiii)胰高血糖素样肽-1 (GLP-I)拮抗剂、(xxxiv)小电导钙-激活的钾通道3(SK-3)拮抗剂、(XXXV)mGluR5拮抗剂、(xxxvi) 5-HT3激动剂、以及(xxxvii) mGluR8激动剂7.一种用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的方法,包含将治疗有效量的权利要求1 至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于人或动物8.一种用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物组合物,包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐9.如权利要求8所述的药物组合物,其中,用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物为肠胃功能调节药物或肠胃运动活化药物10.一种试剂盒,用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病、包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐11.如权利要求10所述的试剂盒,包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、一种以上的第2活性剂及容器12.—种商业包装盒,包含含有权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及与所述药物组合物相关的记载事项,所述记载事项说明所述药物组合物能够或者应当用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病
  • 技术领域
    本发明涉及使肠胃运动正常化的药物的提供更具体而言,关于胃质子泵活性的可逆性抑制活性,本发明涉及具有酸泵拮抗活性的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制造用于预防或治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物中的用途此外,本发明涉及包括给药于人或动物的预防或治疗方法该化合物、其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物可以与一种以上的第2活性剂联合使用另外,本发明涉及包含用于预防或治疗所述疾病的具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂品.ο
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂的制作方法Kusano等报道了与健康人相比十二指肠溃疡患者在空腹状态下分泌大量胃酸,胃运动会减少(非专利文献1)。另外,刺激胃酸分泌时,在狗的情况下绝不会在空腹状态下发生消化间期移行收缩(interdigestive migratingcontractions, IMC)的 III 相收缩(非专利文献2及幻。因此,与正常量相比,分泌较大量的胃酸的患者多患有在空腹状态下由减少的肠胃运动引起的腹部膨胀及不适(以下称为异常肠胃运动)之类的多种症状。肠胃道包括胃、十二指肠、小肠及结肠(以下意思相同)。非专利文献非专利文献1 :Dig Dis Sci 38,824-831,1993非专利文献2:Regul Pept 52,61-72,1994非专利文献3 J Pharmacol Exp Ther 271,1471-1476,1994发挥药效需数日的药物无法满足用于立即改善空腹状态下的肠胃运动失调的未满足的要求,并且强制刺激肠胃运动的化合物并不会诱导生理肠胃运动的协同收缩,所以无法改善空腹状态下的肠胃运动失调。本发明人着眼于只要能找出使空腹状态下的肠胃道运动正常化的药物就可以缓解这种症状的想法,开始进行本研究。
胃酸分泌增加的动物(例如狗)在空腹状态下可发生肠胃道异常运动,这种现象可成为反映人疾病病状的疾病模型。本发明的发明人研究对这种疾病模型有效的一组化合物,获得了酸泵拮抗剂会改善异常运动并使其正常化的结论。因此,由本发明的实施例表示的酸泵拮抗剂促进空腹状态下的肠胃运动并使其正常化,且对该肠胃运动促进带来的这种恢复效果(normalizing effect)显示出对由异常肠胃运动引起的各种疾病有效,其为由本发明人进行的第1实施例。本领域技术人员至今尚未明确肠胃运动与胃酸分泌之间的关系,根据本发明,酸泵拮抗剂至少通过抑制胃酸分泌来促进正常的肠胃运动并使其正常化,这一点清楚地说明6酸泵拮抗剂对缓解或预防十二指肠溃疡患者中出现的异常肠胃运动的多种症状是有效的。用于预防或治疗与肠胃运动有关的疾病的本发明的化合物包括具有酸泵拮抗活性的已知化合物,包括以下将示出的具有酸泵拮抗活性的化合物。具有酸泵拮抗活性的化合物的周知的例子如下以AZD0865(8-[{2,6-二甲基苄基}氨基]-N_[2_羟乙基]_2,3_ 二甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺)为代表的公开于W09955706的化合物;以 soraprazan(soraprazan,(7R,8R,9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)_2,3_ 二甲基-9-苯基-7,8,9,10-四氢咪唑并[l,2-h][l,7]萘啶-8-醇)为代表的公开于 W02000017200 的化合物;以瑞伐拉赞(瑞伐拉赞,5,6-二甲基-2-(4-氟-苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3, 4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐)为代表的公开于W09605177的化合物;U BYK405879 ((S) -N, N,2,3-四甲基-8-邻甲苯基_3,6,7,8_四氢异喹啉苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺)为代表的公开于W02006136552的化合物;以CS-5^(7_(4-氟苄氧基)-2,3_ 二甲基-1-{[(1S,2S)_2-甲基环丙基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-d]哒嗪)为代表表示的公开于W02000077003的化合物;由 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.公开于 W02009041447、 W02007026916 (JPA2008-522952、JP4035559)、W02009041705、W02008108380 及 W02007114338 的化合物;由 Yuhan corporation 公开于 KR2006098908、KR2006098907、W02006025714、 W02006025715、W02006025717、W02000029403 及 W02007064128 的化合物;由 Nycomed GMBH-Altana Pharma AG-BYK Gulden Lomberg ChemischeFabric GMBH 公开于 W02008095912、W02008071765, W02008071766, W02008151927、W02008084067, W02008058990、W02008015196、W02007023135、W02006117316、W02006100254、 W02006100255、W02006061380、W02006037759、W02006040338、W02006037748、 W0200613411U W02005121139、W02005103057、W02005090358、W02005077947、 W02005070927、W02005058325、W02005058893、W02005026164、W02004087701、 W02004054984、W02004046144、W02003014123、W02002030920、W02001072756 及 W02000026217 的化合物;由 Astra Zeneca AB 公开于 W02004113338、W02003018582、W02000011000 及 W02000010999 的化合物;由 Glaxo group limited 公开于 W02007003386 及 W02006100119 的化合物;由 RaQualia Pharma Inc. ,Pfizer 公开于 W02007072146 及 W02008035195 的化合物等。记载于上述引用文献的化合物是指记载于上述引用权利要求1的所有化合物。另夕卜,上述引用文献全部援用于本申请的详细说明中。优选地,下述通式(I)或(II)的化合物;以瑞伐拉赞为代表的公开于W09605177 的化合物;以 TAK-438 为代表的公开于 W02009041447、W02007026916, W02009041705、 W02008108380 及 W02007114338 的化合物;以 AZD0865 为代表的公开于 W09955706、 W02000011000及W02000010999的化合物或其药学上可接受的盐。如后所述,本发明的化合物包括其溶剂化物、络合物、多形体、前体药物、异构体及同位素-标记化合物。由下述化学式(I)表示的公开于W02007072146的化合物化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物本发明涉及具有酸泵拮抗活性的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制造用于预防或治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物中的用途。此外,本发明涉及包括给药于人或动物的预防或治疗方法。该化合物、其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物可以与一种以上的第2活性剂联合使用。另外,本发明涉及包含用于预防或治疗所述疾病的具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂盒。


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