专利名称:用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂的制作方法Kusano等报道了与健康人相比十二指肠溃疡患者在空腹状态下分泌大量胃酸,胃运动会减少(非专利文献1)。另外,刺激胃酸分泌时,在狗的情况下绝不会在空腹状态下发生消化间期移行收缩(interdigestive migratingcontractions, IMC)的 III 相收缩(非专利文献2及幻。因此,与正常量相比,分泌较大量的胃酸的患者多患有在空腹状态下由减少的肠胃运动引起的腹部膨胀及不适(以下称为异常肠胃运动)之类的多种症状。肠胃道包括胃、十二指肠、小肠及结肠(以下意思相同)。非专利文献非专利文献1 :Dig Dis Sci 38,824-831,1993非专利文献2:Regul Pept 52,61-72,1994非专利文献3 J Pharmacol Exp Ther 271,1471-1476,1994发挥药效需数日的药物无法满足用于立即改善空腹状态下的肠胃运动失调的未满足的要求,并且强制刺激肠胃运动的化合物并不会诱导生理肠胃运动的协同收缩,所以无法改善空腹状态下的肠胃运动失调。本发明人着眼于只要能找出使空腹状态下的肠胃道运动正常化的药物就可以缓解这种症状的想法,开始进行本研究。
胃酸分泌增加的动物(例如狗)在空腹状态下可发生肠胃道异常运动,这种现象可成为反映人疾病病状的疾病模型。本发明的发明人研究对这种疾病模型有效的一组化合物,获得了酸泵拮抗剂会改善异常运动并使其正常化的结论。因此,由本发明的实施例表示的酸泵拮抗剂促进空腹状态下的肠胃运动并使其正常化,且对该肠胃运动促进带来的这种恢复效果(normalizing effect)显示出对由异常肠胃运动引起的各种疾病有效,其为由本发明人进行的第1实施例。本领域技术人员至今尚未明确肠胃运动与胃酸分泌之间的关系,根据本发明,酸泵拮抗剂至少通过抑制胃酸分泌来促进正常的肠胃运动并使其正常化,这一点清楚地说明6酸泵拮抗剂对缓解或预防十二指肠溃疡患者中出现的异常肠胃运动的多种症状是有效的。用于预防或治疗与肠胃运动有关的疾病的本发明的化合物包括具有酸泵拮抗活性的已知化合物,包括以下将示出的具有酸泵拮抗活性的化合物。具有酸泵拮抗活性的化合物的周知的例子如下以AZD0865(8-[{2,6-二甲基苄基}氨基]-N_[2_羟乙基]_2,3_ 二甲基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-羧酰胺)为代表的公开于W09955706的化合物;以 soraprazan(soraprazan,(7R,8R,9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)_2,3_ 二甲基-9-苯基-7,8,9,10-四氢咪唑并[l,2-h][l,7]萘啶-8-醇)为代表的公开于 W02000017200 的化合物;以瑞伐拉赞(瑞伐拉赞,5,6-二甲基-2-(4-氟-苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3, 4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐)为代表的公开于W09605177的化合物;U BYK405879 ((S) -N, N,2,3-四甲基-8-邻甲苯基_3,6,7,8_四氢异喹啉苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺)为代表的公开于W02006136552的化合物;以CS-5^(7_(4-氟苄氧基)-2,3_ 二甲基-1-{[(1S,2S)_2-甲基环丙基]甲基}-IH-吡咯并[2,3-d]哒嗪)为代表表示的公开于W02000077003的化合物;由 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.公开于 W02009041447、 W02007026916 (JPA2008-522952、JP4035559)、W02009041705、W02008108380 及 W02007114338 的化合物;由 Yuhan corporation 公开于 KR2006098908、KR2006098907、W02006025714、 W02006025715、W02006025717、W02000029403 及 W02007064128 的化合物;由 Nycomed GMBH-Altana Pharma AG-BYK Gulden Lomberg ChemischeFabric GMBH 公开于 W02008095912、W02008071765, W02008071766, W02008151927、W02008084067, W02008058990、W02008015196、W02007023135、W02006117316、W02006100254、 W02006100255、W02006061380、W02006037759、W02006040338、W02006037748、 W0200613411U W02005121139、W02005103057、W02005090358、W02005077947、 W02005070927、W02005058325、W02005058893、W02005026164、W02004087701、 W02004054984、W02004046144、W02003014123、W02002030920、W02001072756 及 W02000026217 的化合物;由 Astra Zeneca AB 公开于 W02004113338、W02003018582、W02000011000 及 W02000010999 的化合物;由 Glaxo group limited 公开于 W02007003386 及 W02006100119 的化合物;由 RaQualia Pharma Inc. ,Pfizer 公开于 W02007072146 及 W02008035195 的化合物等。记载于上述引用文献的化合物是指记载于上述引用权利要求1的所有化合物。另夕卜,上述引用文献全部援用于本申请的详细说明中。优选地,下述通式(I)或(II)的化合物;以瑞伐拉赞为代表的公开于W09605177 的化合物;以 TAK-438 为代表的公开于 W02009041447、W02007026916, W02009041705、 W02008108380 及 W02007114338 的化合物;以 AZD0865 为代表的公开于 W09955706、 W02000011000及W02000010999的化合物或其药学上可接受的盐。如后所述,本发明的化合物包括其溶剂化物、络合物、多形体、前体药物、异构体及同位素-标记化合物。由下述化学式(I)表示的公开于W02007072146的化合物化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物本发明涉及具有酸泵拮抗活性的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制造用于预防或治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物中的用途。此外,本发明涉及包括给药于人或动物的预防或治疗方法。该化合物、其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物可以与一种以上的第2活性剂联合使用。另外,本发明涉及包含用于预防或治疗所述疾病的具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂盒。
用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂制作方法
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