Abt-263胶囊制作方法

M. 费希尔 C., A. 施米特 E., G. Z. 张 G., 希姆斯特拉 K., 卡特伦 N., 桑兹吉里 Y.D., 周德亮, 童平

2012年9月5日

2010年12月21日

2009年12月22日

雅培制药有限公司

A61K31/535GK102655858SQ201080059210

Abt 胶囊

1.药物胶囊，其包括胶囊壳，该胶囊壳具有封装于其内的，以不大于约IOOOmg每胶囊的量的，以至少约40mg/ml的ABT-263游离碱当量浓度在基本上非乙醇的载体内的ABT-263或其药用可接受的盐的液体溶液，该基本上非乙醇的载体包括下述成分作为药学可接受的赋形剂(a)至少一种磷脂，(b)至少一种用于至少一种磷脂的增溶剂，选自由二醇类，乙交酯类，甘油酯类和其混合物组成的组，(c)至少一种非磷脂表面活性剂和(d)至少一种含硫的抗氧化剂，其数量有效减少ABT-263在储存期间的氧化降解2.权利要求I的胶囊，其中ABT-263以游离碱的形式存在3.权利要求2的胶囊，其中选择所述赋形剂并且所述赋形剂的含量有效维持溶液中至少约40mgABT-263游离碱每胶囊4.权利要求1-3中任一项的胶囊，其中所述封装的液体溶液的量为约300至约600mg每胶囊5.权利要求1-4中任一项的胶囊，其中至少一种磷脂包括磷脂酰胆碱6.权利要求1-5中任一项的胶囊，其中至少一种增溶剂包括一种或多种中链甘油三酯7.权利要求6的胶囊，其中至少一种增溶剂进一步包括一种或多种中链甘油单和/或二酯8.权利要求1-7中任一项的胶囊，其中至少一种非磷脂表面活性剂包括一种或多种聚山梨酸酯9.权利要求8的胶囊，其中一种或多种聚山梨酸酯具有小于约5的过氧化值10.权利要求1-9中任一项的胶囊，其中至少一种含硫的抗氧化剂是弱脂质-可溶性的并且封装的液体溶液包括足以以水性储备溶液的形式引入抗氧化剂的数量至多约lwt%的水11.权利要求10的胶囊，其中至少一种弱脂质-可溶性的抗氧化剂以封装的液体溶液的约0. 02wt%至约0. 2wt%的量存在12.权利要求10或权利要求11的胶囊，其中至少一种弱脂质-可溶性的抗氧化剂选自由亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，焦亚硫酸盐，硫代硫酸盐和其混合物组成的组13.权利要求10或权利要求11的胶囊，其中至少一种弱脂质-可溶性的抗氧化剂包括焦亚硫酸钠或钾14.权利要求10-13中任一项的胶囊，其进一步包括至少一种药用可接受的螯合剂15.权利要求14的胶囊，其中至少一种螯合剂包括EDTA或其盐16.权利要求I的胶囊，其中封装的液体溶液包括约5wt%至约20wt%的ABT-263游离碱，约15wt%至约60wt%的磷脂酰胆碱,约7wt%至约30wt%的中链甘油三酯，约7wt%至约30wt%的中链甘油单和二酯，约7%至约30%的聚山梨酸酯80表面活性剂，约0. 02wt%至约0. 2wt%的焦亚硫酸钠或钾，约0. 003%至约0. 01%的EDTA或其盐，及约0. 2%至约0. 8%的水17.权利要求I的胶囊，其中封装的液体溶液基本上由约5wt%至约20wt%的ABT-263游离碱，约15wt%至约60wt%的磷脂酰胆碱,约7wt%至约30wt%的中链甘油三酯，约7wt%至约30wt%的中链甘油单和二酯，约7%至约30%的聚山梨酸酯80表面活性剂，约0. 02wt%至约0. 2wt%的焦亚硫酸钠或钾，约0. 003%至约0. 01%的EDTA或其盐，及约0. 2%至约0. 8%的水组成18.权利要求1-15中任一项的胶囊，其中选择赋形剂而提供当在禁食或非-禁食狗模型中以约50mg的单次剂量给予时，至少约30%的ABT-263的口服生物利用度19.用于制备权利要求10的胶囊的方法，其包括将基本上由ABT-263或其盐组成的API (活性药物成分)溶于至少磷脂和增溶剂中而提供脂质溶液，将非磷脂表面活性剂与增溶剂或脂质溶液混合，将弱脂质-可溶性的含硫的抗氧化剂溶于水而制备水性储备溶液，将水性储备溶液与脂质溶液混合而提供用于封装的液体溶液，及在胶囊壳内封装液体溶液20.权利要求19的方法，其中磷脂和至少一部分增溶剂作为预混产品提供21.权利要求20的方法，其中磷脂包括磷脂酰胆碱及与此预混合的增溶剂包括中链甘油三酯22.权利要求21的方法，其中预混产品包括约50%至约75%的磷脂酰胆碱和约15%至约30%的中链甘油三酯23.权利要求19-22中任一项的方法，其中API基本上由形态I或形态IIABT-263晶体游离碱组成24.权利要求1-18中任一项的胶囊，其用于治疗以细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白为特征的疾病的用途，通过口服给予具有该疾病的受试者治疗有效量的配制为所述的胶囊的ABT-26325.权利要求24的用于所述用途的胶囊，其中所述疾病是肿瘤病26.权利要求25的用于所述用途的胶囊，其中肿瘤病选自由癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠(胃，结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞(肝和/或胆管)癌，原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性的或继发性的脑肿瘤，Hodgkin’s病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统肿瘤，原发性的中枢神经系统淋巴瘤，非Hodgkin’s淋巴瘤，脊椎轴肿瘤，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管腺癌，纤维肉瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤和其组合组成的组27.权利要求25的用于所述用途的胶囊，其中所述肿瘤病是淋巴恶性肿瘤28.权利要求27的用于所述用途的胶囊，其中淋巴恶性肿瘤是非Hodgkin’s淋巴瘤29.权利要求25的用于所述用途的胶囊，其中所述肿瘤病是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病30.权利要求24-29中任一项的用于所述用途的胶囊，其中以约50至约500mgABT_263游离碱当量每天的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔给予一至多个所述胶囊31.权利要求30的用于所述用途的胶囊，其中每日一次以约200至约400mgABT-263游离碱当量每天的剂量给予一至多个所述胶囊32.权利要求31的用于所述用途的胶囊，其中所述胶囊是(a)包括具有封装于其内的液体溶液的O号硬明胶胶囊壳的原型胶囊，该液体溶液包括约50mg ABT-263游离碱,约150mg磷脂酰胆碱,约75mg中链甘油三酯，约90mg中链甘油单和二酯，约90mg聚山梨酸酯80表面活性剂，约0. 25mg焦亚硫酸钠或钾，约0. 025% EDTA或其盐，及约2. 5mg水；或 (b)口服基本上生物等效于所述原型胶囊的胶囊33.权利要求1-18中任一项的胶囊，其用于在人受试者的血流中保持治疗有效的血浆浓度的ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的用途，通过以约50至约500mgABT_263游离碱当量每天的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔口服给予受试者一至多个所述胶囊34.权利要求33的用于所述用途的胶囊，其中保持的血浆浓度在稳态显示约3至约8 u g/mlABT-263的峰值和约I至约5 u g/mlABT-263的谷值35.权利要求33或权利要求34的用于所述用途的胶囊，其中所述胶囊是 (a)包括具有封装于其内的液体溶液的0号硬明胶胶囊壳的原型胶囊，该液体溶液包括约50mgABT-263游离碱,约150mg磷脂酰胆碱,约75mg中链甘油三酯，约90mg中链甘油单和二酯，约90mg聚山梨酸酯80表面活性剂，约0. 25mg焦亚硫酸钠或钾，约0. 025%EDTA或其盐，及约2. 5mg水；或 (b)口服基本上生物等效于所述原型胶囊的胶囊