专利名称：一种治疗子宫肌瘤的中药软胶囊剂及其制备方法子宫肌瘤又称子宫纤维瘤，是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，生育期妇女发病率约为25%，在女性所有良性肿瘤中约占51. 87%，由其引起的疼痛、炎性肿胀等是其常见并发症。其最常见的临床症状为子宫出血，下腹疼痛和痛经，压迫症状，阴道分泌物增多， 贫血，甚至造成不孕，严重地影响着妇女的身体健康和日常生活工作，如不及时治疗，有可能转变为恶性肿瘤。目前对于子宫肌瘤的病因和发病机制复杂，经典的研究认为子宫肌瘤是一种卵巢性激素依赖性良性肿瘤，雌激素在其发生中起关键作用，雌激素的过度作用促进了子宫肌瘤的发生发展。临床上对子宫肌瘤的治疗一般采用米非司酮、雄性激素、雷公藤多甙等药物和手术治疗，以上药物治疗后子宫肌瘤虽有缩小，但副作用大，通常会影响人体内部正常的激素分泌水平，破坏人体正常生理平衡，出现不同程度的男性化特征，停药后肌瘤又重新生长，最终难以彻底得到根治。手术治疗的效果好，然而手术治疗给患者带来较大的创伤，延长恢复期，患者接受能力差。祖国医学把子宫肌瘤包括在“癥瘕”、“带下”、“崩漏”等疾病中，中医认为其病机为气滞、血瘀、痰湿，七情太过，肝失条达，冲任失调等原因。中医对子宫肌瘤的治疗，以破血消坚，理气化滞为主要法则，在化瘀的基础上必须疏肝理气，调理冲任，以治其本。由于人们对中医药理论精华的重新再认识，用中医药的方法来解决子宫肌瘤问题越来越受到重视，中药在子宫肌瘤治疗上，有以下优势1.治疗效果显著；2.无毒副作用；3.无手术创伤；4.患者恢复快。因此，用中医药来解决临床上子宫肌瘤问题已成为发展的新动向，能够达到标本兼治，副作用小的绝对优势，对此类药物的研制与开发有着广阔的发展前景。介于此，我们先后申请了发明专利并获得了授权，申请号为02153455. 1专利申请文件中，主要是从制剂处方，剂型制备工艺等方面的保护，本发明是在此基础上进行大量的实验研究，以进一步完善工艺制备方法，提高药物稳定性和生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗子宫肌瘤的中药制剂。
本发明的目的在于提供一种起质量稳定，疗效可靠，生物利用度高的治疗子宫肌瘤的中药软胶囊剂。本发明制备出来的软胶囊剂经过相应的药效学试验研究，结果表明该中药软胶囊剂疗效稳定、有效、可靠。本发明技术方案是由下述工艺制备而成A.原料组成牡蛎210份，制香附1 份，三棱64份，莪术64份，土鳖虫64份，党参64份，白术64份，吴茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鹤草1 份，牡丹皮1 份；B.制备工艺将上述A中11味中药原料，按下述步骤操作(1)取三棱、莪术、白术，加水浸泡并超声波处理后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油， 收集挥发油并用β -环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后备用，药渣加入制香附、牡丹皮， 加乙醇回流提取，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成清膏备用；(2)取土鳖虫、党参、吴茱萸、白花蛇舌草、仙鹤草，加水浸泡，加热煎煮提取后，滤过，滤液与上述(1)中蒸馏后的水溶液合并后加入乙醇，静置后离心分离，离心液回收乙醇并减压浓缩成清膏备用；(3)将甘油、明胶及水按一定的比例加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用；(4)将上述⑴和⑵中的两处所得的清膏合并，并干燥粉碎成干膏粉；将牡蛎粉碎成细粉，与干膏粉及上述(1)中所得的挥发油包合物混合，并加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述(3)中制得的胶皮，压制，即得。上述软胶囊剂的制备工艺中的遮光剂选用的是二氧化钛、氧化锌中的一种或者混合物；防腐剂选用的是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种的混合物；分散剂选用的是聚乙二醇类或植物油；助悬剂选用的是蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素、丙二醇中的一种或几种的混合物。本发明技术方案具体是由以下步骤制备而成(1)取三棱、莪术、白术，加入与药材重量比为8 12倍量水浸泡，并用40kHz IOOkHz超声处理15 45min后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油2 3次，每次1 2h，收集挥发油后，用与挥发油重量比为2 4倍量的β -环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后备用，药渣加入制香附、牡丹皮，加入与药材重量比为6 10倍量的乙醇，加热回流提取1 3次，每次1 池滤过，合并滤液减压回收乙醇，并于60°C减压浓缩成相对密度为1. 10 1. 30的清膏备用；(2)取土鳖虫、党参、吴茱萸、白花蛇舌草、仙鹤草，加入与药材重量比为8 12倍量水浸泡，加热煎煮提取2 3次，每次0.5 1. 后，滤过，滤液与上述(1)中蒸馏后的水溶液合并后，加入乙醇使得含醇量为50% 80%，静置M 4 后离心分离，离心液回收乙醇，并于60°C减压浓缩成相对密度为1. 10 1. 30的清膏备用；(3)将甘油、明胶及水按一定的比例加热熔融成胶液后，加入遮光剂、防腐剂，除气，制成胶皮备用；(4)将上述⑴和⑵中的两处所得的清膏合并，并干燥粉碎成干膏粉；将牡蛎粉碎成细粉，过100目筛，与干膏粉及上述(1)中所得的挥发油包合物混合，并加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述⑶中制得的胶皮，压制，即得。本发明较为具体的技术方案是由以下步骤制备而成(1)取三棱、莪术、白术，加入与药材重量比为10倍量水浸泡，并用80kHz超声处理30min后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油2次，每次lh，收集挥发油后，用与挥发油重量比为 3倍量的环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后备用，药渣加入制香附、牡丹皮，加入与药材重量比为8倍量的乙醇，加热回流提取2次，每次lh，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并于 60°C减压浓缩成相对密度为1. 20的清膏备用；(2)取土鳖虫、党参、吴茱萸、白花蛇舌草、仙鹤草，加入与药材重量比为10倍量水浸泡，加热煎煮提取2次，每次Ih后，滤过，滤液与上述(1)中蒸馏后的水溶液合并后，加入乙醇使得含醇量为70%，静置24h后离心分离，离心液回收乙醇，并于60°C减压浓缩成相对密度为1. 20的清膏备用；(3)将甘油、明胶及水按重量比为0.3 1.0 1.0 1. 0 1. 6加热熔融成胶液后，加入与甘油、明胶和水三者总重量比为 5%的遮光剂，与甘油、明胶和水三者总重量比为3% 10%的防腐剂，除气，制成胶皮备用；(4)将上述(1)和O)中的两处所得的清膏合并，并干燥粉碎成干膏粉；将牡蛎粉碎成细粉，过100目筛，与干膏粉及上述(1)中所得的挥发油包合物混合，并加入分散剂、助悬剂搅勻后得囊液，囊液与上述⑶中制得的胶皮，压制，即得。本发明技术方案中最终优选的制备工艺方法如下(1)取三棱、莪术、白术，加入与药材重量比为10倍量水浸泡，并用80kHz超声处理30min后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油2次，每次lh，收集挥发油后，用与挥发油重量比为 3倍量的β -环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后备用，药渣加入制香附、牡丹皮，加入与药材重量比为8倍量的乙醇，加热回流提取2次，每次lh，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并于 60°C减压浓缩成相对密度为1. 20的清膏备用；(2)取土鳖虫、党参、吴茱萸、白花蛇舌草、仙鹤草，加入与药材重量比为10倍量水浸泡，加热煎煮提取2次，每次Ih后，滤过，滤液与上述(1)中蒸馏后的水溶液合并后，加入乙醇使得含醇量为70%，静置24h后离心分离，离心液回收乙醇，并于60°C减压浓缩成相对密度为1. 20的清膏备用；(3)将甘油、明胶及水按重量比为0.6 1.0 1.2加热熔融成胶液后，加入与甘油、明胶和水三者总重量比为3%的二氧化钛、6%的苯甲酸，除气，制成胶皮备用；(4)将上述(1)和O)中的两处所得的清膏合并，并干燥粉碎成干膏粉；将牡蛎粉碎成细粉，过100目筛，与干膏粉及上述(1)中所得的挥发油包合物混合，加入适量大豆油、 卵磷脂搅勻得囊液，囊液与上述⑶中制得的胶皮，压制，即得。本发明技术方案在实际的研究过程当中，相比于在先申请的专利02153455. 1，主要具有以下创造性的有益技术效果1.药材的提取、纯化和成型研究A.本发明的中药制剂由牡蛎、制香附、三棱和莪术等11味中药材组成，其组方精简得当；其中三棱、莪术和白术3味药材中含有大量的挥发油类、水溶性和醇溶性有效成分，因此，先将其进行水蒸气蒸馏法提取挥发油后，并采用β -环糊精包合，以保证其稳定性和后续工艺的可操作性。水溶液留用，然后将药渣与制香附、牡丹皮一起进行醇提。这样既可以减少操作步骤，又能尽可能地提取各种不同理化性质的有效成分，同时还达到提高提取效率的作用。另外，将土鳖虫、党参、吴茱萸、白花蛇舌草和仙鹤草，进行水煎煮提取水溶性有效成分，然后加入乙醇醇沉除杂，最终达到高效用药的目的。B.我们在发明的研究过程当中，偶然发现将需提取药材先经过超声波预处理后， 其有效成分的提取率显著提高，主要是由于处方组成的药材中的化学成分，通过超声波的空化作用、振动作用和加热效应，可使得药材细胞的破坏，从而加速有效成分的释放和溶出，这样将对生产成本和产能是一个很大的节约，最终有益于产业化的推广。C.本发明的中药制剂处方中，以牡蛎为君药，具有化痰软坚，敛阴潜阳，止汗涩精之功效。另外，牡蛎质地坚硬，粉性较强，吸水性较差，因此考虑到最大限度的发挥其功效， 所以我们将之粉碎成细粉入药；另外，还能够起到“药辅合一”的作用，充分体现了中药制剂制备的灵活度和创新性。D.本发明为软胶囊剂型，相较于硬胶囊剂而言，具有药物高度浓缩、胶囊体积较小易于服用、制剂崩解后扩散吸收较快等优点，但同时也存在药物提纯难、剂型不易成型、稳定性相对差等缺点，因此本发明的软胶囊制剂在成型工艺中，我们结合处方药味性质及其提取纯化工艺的研究结果，偶然发现将甘油、明胶和水按照一定的比例，然后再加入一定量的分散剂、助悬剂和防腐剂，与技术方案中的各种提取物制成疗效可靠、质量稳定的软胶囊制剂。2.药效学研究由于本发明内容是在申请号为02153455. 1基础上改进而来，因此我们在药效学试验中重点考察与该公开技术方案的对比。由于两者处方组成及比例相同的中药制剂制备工艺，本着平行、合理、节约的对比实验原则，我们在研究中摒除剂型不同带来疗效不同的必然干扰，仅比较二者在药材提取纯化工艺中的药效学差异，即分别将二者均按照各自的提取工艺方案制成干膏粉然后配制成相同浓度药液给药的方式进行比较。在药效试验中我们主要从抗子宫平滑肌瘤样增生作用、止血作用、抗炎和镇痛等方面进行研究，达到科学、 有效的阐明本发明内容的显著药物疗效，最终说明本发明所达到的有益技术效果。2. 1实验动物雌性成年未孕豚鼠，Wistar大鼠，昆明种小白鼠，雌性，清洁级，由第四军医大学实验动物中心提供。2. 2阳性对照药阿司匹林肠溶片，天津中美史克制药有限公司生产。2. 3实验药物组的制备A.本发明药物组的制备(1)取三棱64g、莪术64g、白术64g，加入与药材重量比为10倍量水浸泡，并用80kHz超声处理30min后，用水蒸气蒸馏法提取挥发油2次，每次 lh，收集挥发油后，用与挥发油重量比为3倍量的环糊精包合，蒸馏后的水溶液滤过后备用，药渣加入制香附U8g、牡丹皮128g，加入与药材重量比为8倍量的乙醇，加热回流提取2次，每次lh，滤过，合并滤液减压回收乙醇，并于60°C减压浓缩成相对密度为1. 20的清膏备用；(2)取土鳖虫64g、党参64g、吴茱萸64g、白花蛇舌草210g、仙鹤草U6g，加入与药材重量比为10倍量水浸泡，加热煎煮提取2次，每次Ih后，滤过，滤液与上述(1)蒸馏后中的水溶液合并后，加入乙醇使得含醇量为70%，静置24h后离心分离，离心液回收乙醇，并于60°C减压浓缩成相对密度为1. 20的清膏备用；(3)将上述⑴和⑵中的两处所得的清膏合并，并干燥粉碎成干膏粉；将牡蛎 210g粉碎成细粉，过100目筛，与干膏粉及上述(1)中所得的挥发油包合物混合均勻，备用。B.申请号02153455. 1药物组的制备取三棱64g、莪术64g、制香附U8g、牡丹皮U8g，粉碎成细粉备用；取牡蛎210g、土鳖虫64g、白花蛇舌草210g、仙鹤草U6g、吴茱萸 64g、党参64g、白术64g，加水煎煮2次，第一次煎1. 5小时，第二次煎1. 0小时，滤过，合并滤液，减压浓缩成清膏，加乙醇使含醇量达50%，冷藏M小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并继续浓缩成稠膏，与上述细粉搅勻，真空干燥，干膏粉碎，备用。将上述A、B制备所得的干膏粉临用前，用蒸馏水配制成相同浓度药液给药。2. 4抗子宫平滑肌瘤样增生作用的研究将40只豚鼠随机分为空白对照组、模型组、本发明药物组和申请号02153455. 1药物组，每组10只。除空白对照组外，其余各组均按下述方式造模取豚鼠肌内注射苯甲酸雌二醇0. 2mg/只，每周3次，连续3个月后，加黄体酮1. 5mg/只肌注，2次/周，连续1个月。 给药方式在每组造模同时，模型组每日灌胃服用生理盐水anl/只，本发明药物组和申请号02153455. 1药物组，每日分别灌胃服用1. lg/kg(以生药量计)。空白对照组常规饲养， 并每日灌胃服用生理盐水anl/只。3个月后，所有动物称重，击头处死，剖腹观察子宫大体形态，沿子宫膀胱连接处剪取子宫，称重，计算子宫系数(子宫重/体重X 100)，量取子宫颈以上及分角子宫根部横径，然后于显微镜下测微尺测量平滑肌厚度，取平均值，其结果如下表1对豚鼠子宫重量的影响(I士 SD)本发明涉及一种治疗子宫肌瘤的中药软胶囊剂及其制备方法，由牡蛎210份，制香附128份，三棱64份，莪术64份，土鳖虫64份，党参64份，白术64份，吴茱萸64份，白花蛇舌草210份，仙鹤草126份，牡丹皮128份作为原料，按照一定的工艺进行提取纯化后，与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药软胶囊制剂。本发明所述的中药制剂具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著的特点。