专利名称：可整合至施药器的内置式非语言指导设备的制作方法药物通常是通过可口服的丸剂或胶囊以固体形式施用。然而，许多生物药物由于在胃肠道中的降解和被肝脏的快速排除而不能以这种方式施用。用于液体形式药物的施用的另一种常用技术是通过使用金属皮下注射针的注射，这会对患者造成显著疼痛和不适。已探究了包括电穿孔、激光烧蚀、超声、热、离子电渗疗法以及化学增强剂的许多物理和化学技术来研发无痛经皮药物递送技术。人们发现，分子量高于500或直径大于Inm的分子很难穿透正常人的皮肤。进一步的研究表明，物质的经皮递送的关键屏障是约4-30微米厚的角质层，即皮肤的外层。实践中已在使用克服这种皮肤屏障的侵入性方法，如使用标准皮下注射针和注射器的皮内(intradermal ；ID)注射、肌内(intramuscular ;IM)注射或皮下(subcutaneous ;SC)注射。这些方法 会造成疼痛并且需要熟练的专业人员。另外，这些方法可能造成针刺损伤。类似地，从患者抽取如血液的生物流体的当前方法遭受相同的缺点。为了改善这类治疗剂和其它活性成分的皮肤穿透性，最近已研发出微型针来使角质层破裂并促进活性剂和成分向表皮的递送。这些活性物质可随后穿过其余的表皮而扩散至真皮以便由血管和淋巴管吸收。被吸收的物质可随后进入循环系统中。因此，药物的局部递送和全身性递送两者都是可能的。因为在角质层和表皮中不存在神经和血管，所以这是一种微创、无痛并且不出血的药物递送方法。这种方法的额外优点是:当对疫苗工程改造以便局部递送时，所述方法可引起增强的接种作用，这是因为表皮富含抗原递呈细胞并且是用于疫苗递送的所需目标。现有技术报道了许多用以克服皮肤屏障的设备和方法。例如，转让给加州大学董事会(The Regents of the University of California)的美国专利号 5，855，801 和美国专利号5，928，207教导一种类似IC相容神经记录阵列的微型针的制造方法。所公开的微型针阵列通常为线性阵列，因为这些微型针阵列处于硅衬底表面的平面中。微型针也已经通过加热玻璃管和拉长受热部分直至尖端的直径减小至所需范围来制造。然而，虽然生物学家仍然使用这种方法来生产可注射单个细胞或从单个细胞抽取物质的微型针，但是以这种方式通常很难控制针轴和针尖的大小。Prausnitz等的美国专利号6，503, 231公开一种用于制造平面外多孔或中空微型针的方法。该方法涉及由硅的阳极化所形成的多孔硅或者研究使用牺牲模或选择性除去衬底材料来形成流体导管。JDS Uniphase Corp.的美国专利号6，511，463也教导一种制造平面外多孔或中空微型针的方法。转让给Nanopass Ltd.的美国专利号6，558，361教导一种用于通过除去衬底材料的选择性区域来制造中空微型针阵列的方法。转让给Bayer Corp.的美国专利号6，603，987也公开一种制造中空微型针贴片的方法。所有这些方法都试图执行当前皮下注射针的某些功能并且创造出微小的类似针以便在不造成疼痛和不适的情况下执行药物递送或抽取体液。最近，美国申请公布号2004/0199103描述一种使用“固溶体穿孔器”(“solidsolution perforator” ；“SSP”)来递送活性剂的单步方法,所述固溶体穿孔器本身将活性剂并入到SSP基质材料中。SSP对皮肤穿孔，然后SSP生物降解并溶解以便使活性剂释放而穿过皮肤。所述公布描述了活性剂的递送仅是在SSP充分降解之后才开始，并且一旦从皮肤移去SSP，递送就会停止。美国申请公布号2004/0241965描述一种制造由固体金属组成的高纵横比电极阵列的方法。所述方法涉及制备多孔微通道玻璃模板、在微通道中电沉积金属以及继电沉积之后最终制备电极阵列。微电极的主体是由类似于用于形成纳米线中的那些方法的电沉积方法来形成。具有中空主体的微型针也需要可轻易利用的活性剂储器或导管以便于提供活性剂的后续注射递送。 制造微型针的现有技术方法不管是在衬底材料的平面内还是在衬底材料的平面外都是麻烦和/或昂贵的。虽然中空微型针阵列的大小是由传统针头按比例缩小制得，但是所述中空微型针阵列的制造和使用仍由于制造工艺的复杂性和提供用于注射活性剂的可轻易利用的活性剂储器或导管的困难性而尤其昂贵。由于现有技术的微型针的大小变得更小，和/或由于所述微型针是由可易于生物降解的材料如优选用作固溶体穿孔器的那些材料来制作，所以现有技术的微型针的机械完整性也受到影响。此外，在可容易地由任何个人使用多次且可轻易提供活性剂来用于多种用途的施药器设备上并入现有技术微型针和阵列可能是非常麻烦和昂贵的。此外，本文中所述的FMA微型设备特征已被证实对于增强各种活性剂的递送是有效的，例如，如美国申请公布号2008/0051695和2008/0214987中所述。另外，例如，如美国申请公布号 2007/060867 中所指不，并且如 Li 等的 “MicroneedlePretreatment ImprovesEfficacy of Cutaneous Topical Anesthesia”，Am.J.Emergency28:130-134 (2010)中对大型临床试验的报道，已确立利多卡因(Iidocaine)的FMA增强递送有效地控制疼痛。因此，仍然存在对改进的低成本、易使用、多用途、一次性经皮递送施药器设备的持续需要，所述施药器设备使活性剂以受控方式达到所述活性剂的有效穿过皮肤的递送。发明概述在一个实施方案中，本发明主题提供一种施药器，所述施药器具有第一区部和第二区部，所述第一区部包括用于穿孔皮肤的微型设备，并且所述第二区部包含待涂敷至正被穿孔的皮肤区域的活性剂。公开了本发明主题的施药器，所述施药器的第一区部处具有用于穿孔皮肤的微型设备并且所述施药器的第二区部处具有用于涂敷至皮肤的存储于第一室中的活性剂。微型设备部件可包括多个高纵横比微型针、微型针阵列、微型刀片、微型刀片阵列、微型刀具、微型刀具阵列或其组合。在一些实施方案中，微型设备也称为功能性微阵列(FMA)。施药器的微型设备部分用于在不对患者造成显著疼痛或不适的情况下穿孔角质层，即皮肤的外层。微型设备被设计成允许物质越过约4-30微米厚的角质层(即，皮肤的外层)的经皮递送。微型设备被设计成使得其通常不会穿透至觉察皮肤中的疼痛或不适的感觉神经的深度。在一些实施方案中，微型设备的长度小于150 iim。在一些实施方案中，微型设备的表面积范围是Imm2至2500mm2。在一些实施方案中，微型设备上微型针、微型刀片或微型刀具的密度范围是每平方厘米20个至每平方厘米20，000个。存储于施药器中的活性剂被涂敷至正由微型设备穿孔的皮肤区域。在许多实施方案中，活性剂是在皮肤由微型设备穿孔之后被涂敷。在其它实施方案中，活性剂是在皮肤由微型设备穿孔之前被涂敷至正被穿孔的皮肤区域。因此，本发明主题的主要目的在于提供一种施药器，所述施药器以单个装置中来提供执行用于穿过皮肤高效且有效地递送药物化合物、疫苗以及活性化妆品物质的两步方法的特征。第一步是将施药器上的微型设备施用于皮肤以便在角质层中产生许多个微通道。微型设备的微型针、微型刀片和/或微型刀具的长度使得穿透深度不会到达真皮层而造成任何疼痛或不适。这种递送被称为表皮内递送，所述表皮内递送不同于传统的透皮药物递送和针头注射。第二步是立即移去微型设备并且将一种或多种活性物质涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域。所述活性物质被存储在施药器中的储器中，并且是直接从施药器涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域，在另一实施方案中，在已涂敷至皮肤的被穿孔区域的活性剂上方涂敷隔离层。在这一方面，本文中所公开的是用于提供如药物、疫苗以及化妆品化合物的物质的经皮递送的安全、无痛及便利方法的施药器。施药器可任选地包括一个或多个指示器特征或信号以用于校验使用施药器的预定方法的顺从性，例如，以光、声音和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的 推荐量的力施用于皮肤。在这一方面，适用的指示器特征或信号的非限制性实例包括光信号、声信号、振动信号、记录的计数器信号、电传输信号、RF传输信号以及其组合。在另一实施方案中，本发明的施药器也可使用一个或多个指示器特征或信号来指示微型设备已被施用于皮肤且已停留在皮肤上达预定时间段。在又一实施方案中，本发明的施药器可具有电路，以便对施药器已被施用于皮肤多少次进行计数，其中当到达预定的施药次数时，一个或多个指示器特征或信号可任选地变化。施药器可用于以最小不适度提供活性剂的增强经皮递送，以便用于治疗性或美容性治疗，例如，痤疮或其它皮肤病症、痤疮印、色素沉积过多(hypigmentation)、皱纹、疹斑等的局部治疗。施药器还可以用于提供活性剂的改善的全身性或局部性递送，所述活性剂例如利多卡因、水杨酸、过氧化苯甲酰、壬二酸(azeleic acid)和其衍生物、左旋肉碱、胰岛素、肉毒杆菌毒素、维生素C和其衍生物、熊果苷(arbutin)、烟酰胺等。因此，在另一实施方案中，本发明主题涉及一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器，所述施药器包括:中空主体结构，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和内表面；所述主体结构的所述第一末端具有至少一个内置式非语言指导设备，用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为，纠正不正确行为并且改善使用者顺从性:施药次数、使每次施药生效的每次施药的力以及每次施药的持续时间；所述主体结构的所述第二末端含有选自由以下组成的组的至少一个元件:至少一个开口，其用以允许分配可治疗某些疾病的活性剂；至少一个开口，其用以允许分配颜料或墨水以暂时改变皮肤外观；连接器，其附接至个人通信设备、个人娱乐设备、写入设备、刀具、剪刀、夹具、削笔器、钥匙链、磁棒、卡通头、装饰物体或玩具；以及，不具有任何开口的实心末端。在另一实施方案中，本发明主题涉及一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器，所述施药器包括:中空主体结构，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和内表面；所述主体结构的所述第一末端包括:微型设备，其用于仅穿孔皮肤的角质层以便于活性剂的表皮内递送；以及至少一个内置式非语言指导设备，其用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为，纠正不正确的行为并且改善使用者顺从性:施药次数、使每次施药都有效的每次施药的力以及每次施药的持续时间；所述主体结构的所述第二末端含有选自由以下组成的组的至少一个元件:至少一个开口，其用以允许分配可治疗特定疾病的活性剂；至少一个开口，其用以允许分配颜料或墨水以暂时改变皮肤外观；连接器，其附接至个人通信设备、个人娱乐设备、写入设备、刀具、剪刀、夹具、削笔器、钥匙链、磁棒、卡通头、装饰物体或玩具；以及，不具有任何开口的实心末端。在另一实施方案中，本发明主题涉及一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器，所述施药器包括:中空主体结构，其具有第一末端和第二末端，并且具有外表面和内表面；所述主体结构的所述第一末端包括:微型设备，其用于仅穿孔皮肤的角质层以便于活性剂的表皮内递送；以及至少一个内置式非语言指导设备，其用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为，纠正不正确的行为并且改善使用者顺从性:施药次数、使每次施药都有效的每次施药的力以及每次施药的持续时间；所述主体结构的所述第`二末端包括活性剂储器以及活性剂施药器部分，所述活性剂储器包括至少一种活性剂，且所述活性剂施药器部分提供所述活性剂从所述活性剂储器的释放。本文中所述的主题有利地提供一次性多用途施药器，所述一次性多用途施药器具有合并在单个方便、廉价和便携式装置中的微型设备和活性剂的储器，所述微型设备用于无痛地穿孔皮肤外层，并且所述活性剂的储器用于提供增强治疗性或美容性活性剂递送的两步方法。使用单个施药器来执行增强治疗性或美容性活性剂递送的两步方法的便利性为使用本文中所述的施药器提供附加的优点，并且有助于确保需要在数天或数周期间进行多次重复施药的治疗方案的患者顺从性。附图简述图1为第一施药器实施方案的示意图，其示出所有部件的分解图。这个实施方案包括用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的任选信号特征，例如，以光、声和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤，在皮肤上的施药持续时间，施药器已被启动的次数等。图2示出具有用于无痛地穿孔皮肤外层的微型设备和活性剂的储器的第一施药器实施方案的示意图。图3示出第一施药器实施方案的示意图，其中FMA微型设备在接触皮肤时移动致动器臂。致动器臂由此接触压敏信号设备，所述压敏信号设备在使皮肤与微型设备接触时施加充分的力来穿孔所述皮肤的情况下产生信号。图4为第二施药器实施方案的示意图，其示出所有部件的分解图。这个实施方案包括用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的任选信号特征，例如，以光、声和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤，在皮肤上的施药持续时间，施药器已被启动的次数等。图5示出具有用于无痛地穿孔皮肤外层的微型设备和活性剂的储器的第二施药器实施方案的示意图。图6示出具有不同微型针大小和微型针密度的两种不同微型针阵列的实施例的扫描电子显微镜显微图。这些微型针阵列为可见于本文所述的施药器上的那些微型针阵列的实施例。图7为示出以下的透视图:施药器上的微型设备相对于角质层(SC)、表皮(Epi)以及真皮(Derm)穿孔至皮肤中的深度，和涂敷至被穿孔的皮肤区域的活性剂通过由微型设备产生的微通道的后续递送。图8为在用和不用FMA辅助递送的情况下使用不同物种的皮肤获得的累积量相对于时间的LC分布图。均值土S.D., n彡3。每种供体浓度为640mg/mL。图9为在8期间，通过FMA递送系统时，不同LC供体浓度对LC累积量和穿过猪耳皮肤的穿透率的影响，均值土S.D., n = 3。图10为通过FMA处理使LC越过猪耳皮肤释放时，具有不同类型卡波姆(carbomer)聚合物的凝胶的扩散分布图,均值土S.D., n = 4。图11为在单次静脉内注射( 200毫克/大鼠)、口服(200毫克/大鼠)以及FMA经皮施用(750毫克/大鼠；2cm2)之后，LC的平均血浆浓度相对于时间的分布图，均值土S.D.，n = 3。图12示出包装中的施药器的横截面图，其中施药器的一侧位于凹陷部上方。图13提供施药器在其包装盒中的3D示意图。发明详述本发明主题提供一种施药器，所述施药器具有包括用于穿孔皮肤的微型设备的第一区部和包含待涂敷至正被穿孔的皮肤区域的活性剂的第二区部。微型设备部件可包括多个高纵横比微型针、微型针阵列、微型刀片、微型刀片阵列、微型刀具、微型刀具阵列或其组合。在一些实施方案中，微型设备也称为功能性微阵列(FMA)。本发明主题还提供将施药器用于药物、疫苗、诊断剂以及化妆品物质的经皮递送以用于治疗、预防或改善如人的哺乳动物的医学病状或美容学病状的方法。本文中所述的施药器以单个装置中来提供执行用于穿过皮肤高效且有效地递送药物化合物、疫苗以及活性化妆品物质的两步方法的特征。第一步是将施药器上的微型设备施用于皮肤以便在角质层中产生许多个微通道。微型设备的微型针、微型刀片和/或微型刀具的长度使得穿透深度不会到达真皮层而造成任何疼痛或不适。这种递送被称为表皮内递送，所述表皮内递送不同于传统的透皮药物递送和针头注射。因此，对于如本文中所述的表皮内药物递送(IED)来说，重要的是使用长度小于150 的微型设备或FMA，以便不会穿透至觉察皮肤中的疼痛或不适的感觉神经的深度。第二步是立即移去微型设备并且将一种或多种活性物质涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域。所述活性物质被存储在施药器中的储器中，并且是直接从施药器涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域，在另一实施方案中，在已涂敷至皮肤的被穿孔区域的活性剂上方涂敷隔离层。在这一方面，本文中所公开的是用于提供如药物、疫苗以及化妆品化合物的物质的经皮递送的安全、无痛及便利方法的施药器。皮肤结构皮肤在其外层中具有被称为角质层的生物屏障。这个约20微米厚的层阻止大多数分子穿透皮肤。角质层下方的层被称为有活力的表皮。表皮的厚度介于50微米至100微米之间。有活力的表皮层没有血管，并且这个层中的分子可输送至真皮并且从真皮输送分子，所述真皮是有活力的表皮下方的层并且真皮厚度介于Imm至3mm之间。真皮层中存在血管、淋巴管和神经。在优选实施方案中，微型设备具有微型针、微型刀片和/或微型刀具，所述微型针、微型刀片和/或微型刀具的长度将穿孔角质层且在表皮层中终止，因此不会到达真皮层。至今，皮肤贴片仅能够递送小于500Da的药物分子。另外，这些小分子通常限于疏水性药物。 递送药物、疫苗以及化妆品物质的要求治疗性药物、疫苗以及化妆品物质的成功经皮递送需要一种穿过皮肤屏障(即，角质层)来输送分子尤其大分子的方法。所述物质可以对药学要求来说可接受的任何形式被递送至皮肤中，但是优选凝胶制剂来实现活性成分的受控释放。也可使用其它局部递送制齐U，如洗液、乳霜、软膏、溶液、泡沫等。本文中所述的微型设备可用于药剂的有效经皮递送。微型设备可为包括多个微结构的微型设备阵列，所述微结构由金属、半导体、玻璃、陶瓷或聚合材料形成。在一些实施方案中，微型设备可为一个或多个微型针、微型刀具或微型刀片。在一些实施方案中，微型设备包括具有纳米级尖端或边缘和微米级主体的微结构。本文中将“纵横比”定义为结构的深度或高度与其横向尺寸的比率。高纵横比微结构通常具有高于约5: I的纵横比且所述微结构可适用于各种目的。在本发明主题中，微型针的针尖或微型刀片和微型刀具的刀刃必须是锋利的以便于降低插入力，而微型设备的主体应足够长以便使该主体完全穿透角质层。针尖或微型刀片和微型刀具上的刀刃宽度的典型大小小于10微米，优选小于5微米，并且微型设备的高度高于20微米，优选高于50微米。在本发明主题的优选实施方案中，这些微型设备的纵横比高于10: 1，其中针尖和刀刃的大小小于5微米，并且微型设备的高度高于50微米。本发明主题的微型设备通常包括高纵横比微型针、微型刀片或微型刀具，以用于穿孔皮肤且因此便于穿过皮肤中的所得穿孔来递送活性剂。在一些实施方案中，施药器中的微型设备包括长度范围是4微米至500微米的微型针、微型刀片或微型刀具。在一个实施方案中，施药器中的微型设备包括长度范围是10微米至200微米的微型针、微型刀片或微型刀具。在另一实施方案中，施药器中的微型设备包括长度范围是20微米至100微米的微型针、微型刀片或微型刀具。在另一实施方案中，本文中所述的施药器的容积可为至少0.lcm3。这个最小容积可使任何内置式非语言指导设备或活性剂包含于所述容积中。在一优选实施方案中，施药器的容积为0.1cm3至10cm3。微型针本文中所公开的微型针设备可含有一个或多个微型针。在一些实施方案中，微型针的长度范围通常是20-500微米，这足以刺穿外皮肤屏障层并且将分子递送至有活力的表皮或甚至更深。在优选实施方案中，微型针的长度不会到达可能使血管和神经破裂的真皮中。单个微型针的直径范围通常是30-300微米，并且锋利的针尖小于10微米以便对患者几乎不造成不适同时维持机械完整性。在本发明主题的一个实施方案中，针尖小于2微米并且针轴的高度为约100微米。纵横比为50: I。在一个实施方案中，针尖的角度介于30度至75度之间，通常介于38-72度之间。图6示出通过这种方法制造的微型针阵列的显微图与基部直径为约80微米的单个微型针的放大图。在本发明主题的一个实施方案中，针尖的内径为约10微米，并且针头的高度为约1200微米以便允许充分地抽取体液。纵横比优选为120:1。微型刀片和微型刀具本文中所公开的微型刀片和微型刀具可含有一个或多个刀片或刀具。这些设备的锋利刀刃的宽度在10微米以下，并且主体的高度大于100微米。在本发明主题的一优选实施方案中，刀刃在3微米以下，并且主体高度为约150微米。对于每个微型刀片或微型刀具来说，皮肤接触面积为约(0.003mmX 1mm)。刀片刀刃的前缘角介于30度至75度之间，优选介于38-72度之间。材料和设备消毒设备可由许多不同材料或材料的组合来制成，所述包括金属、陶瓷、聚合物以及玻璃。材料的实例为钛、不锈钢、镍、镍-铁合金、硅、二氧化硅、玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚芳基醚酮、尼龙(nylon)、PET、聚乳酸、聚羟基乙酸(PGA)、(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PIGA)、聚碳酸酯以及聚苯乙烯。所述材料应具有足够的机械强度以在不断裂和翘曲的情况下穿透皮肤，同时确保药物的递送或生物流体的收集。所述材料可使用已经确立的方案(参见，例如，如由 ANSI/AAMI/IS011134:1993、ANSI/AAMI/IS0 11135:1994 以及ANSI/AAMI/ISO 11137:1994阐述的湿热、环氧乙烷或辐射消毒)来消毒。`微通道高纵横比微通道可嵌入微型设备中，以便允许微流体的灵活操作并将微型针连接至如药物储器的其它功能块。微通道可由许多不同材料或材料的组合来制成，所述材料包括金属、陶瓷、聚合物以及玻璃。使用方法本文中所述的设备可用于药剂的经皮递送，以便治疗、预防或改善需要治疗的身体病状。所述方法通常包括由本文中所述的微型设备处理递送皮肤位点，和将药剂递送至哺乳动物(例如，使用者或患者)的身体上。通常，使用施药器以便在皮肤区域由微型设备穿孔之前立即或在皮肤区域由微型设备穿透之后立即将一种或多种活性剂涂敷至正被穿孔的皮肤区域。通常，使用施药器以便在微型设备穿孔皮肤之后立即从皮肤移去微型设备。在一些实施方案中，施药器可用来在单次治疗期间将微型设备施用于皮肤多次。通过在单次治疗期间将施药器施用一次以上，施药器可用来在较大表面积范围上对皮肤进行穿孔，或在患者的多个不同部位对皮肤进行穿孔。在一些实施方案中，可将第二活性剂涂敷至正由施药器处理的皮肤区域。这种第二药剂可容纳于施药器中的第二活性剂室中。在替代实施方案中，第二活性剂与施药器分开并且容纳于与所述施药器分隔的独立形式中，如独立的管、小瓶、衬垫、贴片等。身体病状可为医学病状或美容学病状。代表性医学病状包括但不限于AIDS、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂体腺瘤、其它癌症、流感、传染病、血液病、心脏病、背部疼痛、颈部疼痛、身体疼痛、全身疼痛、关节炎、骨质疏松症、头痛、抑郁症、抽烟、酗酒、超重和肥胖、经绝、面部毛发生长、秃顶、多囊卵巢综合症、需要接种、需要麻醉以及具体来说是皮肤疾病。代表性美容学病状包括但不限于皮肤老化、皮肤皱纹、暗斑、皮肤变色、保湿、亮肤、美白、紧肤、皮肤紧致、痤疮、痤疮印、痤疮疤、脂肪团、疣、传染、刺激、干性皮肤以及油性皮肤。本发明主题的施药器被设计为一次性设备、可重复使用的设备和/或可再循环利用的设备。在一个实施方案中，施药器可在一次或多次使用之后丢弃。在另一实施方案中，施药器可通过提供新的活性剂和/或新的微型设备来再循环利用。施药器可通过使用本领域中已知的消毒方法在每次使用之前和/或之后进行消毒。本文中公开的施药器有效地增大分子、尤其是分子量高于500道尔顿的治疗性分子以及亲水性分子的皮肤扩散，以便穿过皮肤屏障进行输送。已发现除分子量高于500的大分子之外，对于分子量低于500道尔顿的小分子来说，也观察到经皮输送的增强。因为微型针和微型刀片的高度受限，所以微型针和微型刀片不会到达富含神经的真皮层而对受试者造成任何不适。活性剂可使用施药器递送的活性剂或活性物质为治疗剂和/或美容剂。本文是使用短语“治疗剂”来指代可治疗、预防且/或改善需要治疗的身体病状或皮肤病状的活性剂。本文是使用短语“美容剂”来指代可 治疗、预防、遮掩且/或改善需要治疗的美容性身体病状或皮肤病状的活性剂。实例的清单包括但不限于:药物、疫苗、肽、蛋白质、基因、DNA、营养品以及美容品。药物可局部地和全身地施用。作为活性剂的药物的实例包括但不限于抗生素、激素、类固醇、抗炎药物、蛋白质药物、天然或合成的DNA，如过氧化苯甲酰、壬二酸和其衍生物、左旋肉碱、肉毒杆菌毒素、曲酸、熊果苷、烟酰胺、重组促红细胞生成素(rhEPO)、紫杉酚(R)、干扰素-a _lb、干扰素P、干扰素Y、恩纳(R) (Emla(R))、氟脲嘧啶、利多卡因、水杨酸、葛根素(Pureriran)、盐酸依氟鸟氨酸(eflomithine hydrochloride)、螺旋内酯(spironolactone)、氟他胺(fIutamide)、胰岛素、纳米粒子药物、Epidural、重组人甲状旁腺激素、生长激素、甲状腺剂、皮质醇、雌激素、黄体酮以及睾丸激素。疫苗活性剂的实例包括但不限于抵抗以下的疫苗:流感(flu)、白喉、破伤风、百日咳(DTaP)、麻疹、腮腺炎、风疫(MMR)、乙型肝炎、小儿麻痹症、b型流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae type b)、水痘、肺结核、炭疽病、黄热病、狂犬病、AIDS、癌症、脑膜炎球菌、SARS以及霍乱。作为活性剂的化妆品物质的更多实例包括但不限于:A型肉毒素、透明质酸和其衍生物、乙酰基六肽-3 (acetyl hexapeptide-3)、维生素A、维生素C和其衍生物、维生素E、a -轻基酸、胶原蛋白以及激素。也包括诊断试剂。实例包括但不限于量子点、功能化纳米粒子以及出于诊断目的的磁性粒子。在一些实施方案中，将活性剂与可遮掩皮肤瑕疵的美容遮瑕膏组合。药剂的剂量可根据正治疗的医学病状而改变。可公开地获得本领域中已充分确立的药剂的有效量。这些信息可从美国食品和药物管理局(FDA)(例如，FDA的网站)获得。例如，利多卡因贴片(R) (LidoDerm (R))的信息可在这个链接中找到:http://www.fda.gov/medwaTCH/SAFETY/2006/Apr_PIs/Lidoderm_P1.pdf#search = % 221idoderm %20dosage% 22。在一些实施方案中，药剂为用于神经性或伤害性疼痛控制的疼痛缓解药物。这种疼痛缓解药物包括但不限于利多卡因；丙胺卡因(Prilocaine)、丁卡因(Tetracaine)、布洛芬(Ibuprofen);醋氨酹；辣椒素；恩纳(R);曲马多(Tramadol/Ultram);加巴喷丁(Gabapentin)、盐酸曲马多(Tramadol hydrochloride)、皮质留类(Corticosteroids) >舒芬太尼(Sufentanil)、可乐宁(Clonidine)、布比卡因(Bupivacaine)、三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants)、如吗啡的阿片类镇痛药(Opioid Analgesics)、氢吗啡酮(Hydromorphone)、纳洛酮(naloxone/Narcan)、镇痛新(Talwin)、纳布啡(Nubain)、酒石酸布托啡诺制剂(Stadol)、芬太尼(Fentanyl)、哌替唳(Meperidine)、氢可酮(Hydrocodone)、可待因(Codeine)、轻考酮(Oxycodone);非选择性NSAID,如塞来昔布(Celecoxib)(西乐德(Celebrex))、罗非昔布(Rofecoxib)(万络(Vioxx))、伐地昔布(valdecoxib)(伐地考昔(Bextra));或其组合。在一些实施方案中，本文中所述的疼痛缓解药物尤其可排除本文中所列的任何药物/药剂。在一些实施方案中，活性剂可为肌肉松弛剂，所述肌肉松弛剂包括但不限于苯二氮卓类(Benzodiazepines);美索巴莫(Methocarbamol);肌安宁(Carisoprodol);氯唑沙宗(Chlorzoxazone);美他沙酮(Metaxalone);环苯扎林(Cyclobenzaprine)或其组合。在一些实施方案中，本文中所述的肌肉松弛剂尤其可排除本文中所列的任何药物/药剂。药物递送一方面，本发明主题提供用于越过皮肤屏障或角质层来递送如上文所定义的治疗性活性剂的施药器。一旦物质穿过角质层，对物质扩散至皮肤的后续层:表皮和真皮中的阻力就较小。物质将由真皮层中的微血管和淋巴管吸收，并且可被递送至人体全身。本发明主题中公开的施药器可增强分子量低于500道尔顿的分子的皮肤穿透。施药器还能够穿过皮肤输送分子量高于500道尔顿的大分子，如由66，000道尔顿的牛血清白蛋白、150，000道尔顿的A型肉毒杆菌毒素以及17，000道尔顿的干扰素- a -1b所例证。存储于施药器上的活性剂被涂敷至正由微型设备穿孔的皮肤区域。在许多实施方案中，活性剂在皮肤由微型设备穿孔之后涂敷。在其它实施方案中，活性剂在皮肤由微型设备穿孔之前被涂敷至正被穿孔的皮肤区域。化妆品物质的局部递送本领域技术人员已知某些物质具有作为美容剂的特殊功能。例如，A型肉毒杆菌毒素是在被少量(例如，每0.1ml注射体积10个单位)注射至特定的肌肉内来治疗并减少面部皱纹时阻断神经肌肉传导的毒素。作为任何点处的任何一块肌肉的单次注射所推荐的最大剂量为25个单位。如果用药过量或不正确地执行注射，那么患者可遗留不能活动的脸部或下垂的眼睑，直至注射的作用消退为止。可能的副作用包括麻木、肿胀以及头疼。通过本发明主题中的施药器来施用，可能提供A型肉毒杆菌毒素的受控释放，并且保持最佳的局部浓度以实现最佳的结果同时最小化副作用。在本发明主题的一个实施方案中，将A型肉毒杆菌毒素涂敷至由本文中所述的施药器预处理过的皮肤。已观察到A型肉毒杆菌毒素的穿过皮肤的穿透的显著提高。在 没有施用施药器的情况下，观察不到穿过皮肤的输送。更多实例提供于上文的“活性剂”部分中。同样明显的是，在施药器处理的皮肤上的穿过皮肤的输送对分子量的依赖性较小。使用本文中所述的施药器，事实上可递送任何化妆品物质。局部浓度可通过加载和配制来调整以用于受控释放。在本发明主题的一个实施方案中，技术人员可通过由施药器增强的扩散来递送透明质酸凝胶。透明质酸为天然地存在于身体内的物质。透明质酸的主要重要功能是携带并结合水分子。稳定的非动物透明质酸不含动物蛋白并且在治疗之前不需要皮试。因此，本发明主题的优选实施方案是使用施药器来递送局部稳定的非动物透明质酸以便治疗皱纹和面部纹路(facial line)。在本发明主题的另一实施方案中，技术人员可以通过微型针来局部递送胶原蛋白，例如，用于过敏性皮试和将胶原蛋白受控释放至皮肤中。本发明主题的另一实施方案是提供乙酰基六肽-3的局部递送。这种分子是无毒、无刺激的化合物，其调节面部肌肉的过多刺激，从而松弛面部张力，并且可减少并防止由于面部肌肉的过度刺激而造成的新皱纹的形成。更多实例包括但不限于:维生素A、维生素C和其衍生物、维生素E、a-羟基酸、激素或其组合。

疫苗的递送在一些实施方案中，本文中所提供的施药器可用于在角质层下方局部递送疫苗。疫苗的类型包括传统疫苗以及如先前所述的蛋白质、肽、DNA疫苗等。疫苗接种可通过由施药器处理皮肤侧并随后将疫苗组合物递送至使用者来执行。疼痛控制在一些实施方案中，本文中所述的施药器可用于疼痛控制。施药器可用来促进疼痛缓解剂或其组合的经皮递送，以便治疗、减少或防止疼痛。在一些实施方案中，可由施药器处理皮肤侧，并随后可将疼痛缓解剂或药物组合物经皮地递送至使用者。疼痛缓解剂可为由FDA批准或世界上其它地方的医疗实践中使用的任何疼痛缓解剂。在一些实施方案中，疼痛缓解药物可为但不限于NSAID、C0X-2抑制剂、类固醇、肌肉松弛剂。具体来说，如利多卡因；丙胺卡因、丁卡因、布洛芬；醋氨酚；辣椒素；恩纳(R);曲马多；加巴喷丁、盐酸曲马多、皮质留类、舒芬太尼、可乐宁、布比卡因、三环类抗抑郁药、如吗啡的阿片类镇痛药、氢吗啡酮、纳洛酮(naloxone/Narcan)、镇痛新(Talwin)、纳布啡(Nubain)、酒石酸布托啡诺制剂(Stadol)、芬太尼(Fentanyl)、哌替唳、氢可酮、可待因、轻考酮；非选择性NSAID，如塞来昔布(西乐葆)、罗非昔布(万络)、伐地昔布(Bextra);或其组合。在一些实施方案中，本文中所述的疼痛缓解药物尤其可排除本文中所列的任何药物/药剂。疼痛控制可根据由治疗医生嘱咐的控制方案来进行。例如，在一些实施方案中，疼痛控制为慢性或急性疼痛控制。疼痛控制方案可为但不限于下腰痛疼、带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgina)、癌症疼痛、糖尿病性神经病变、幻肢痛、脊椎狭窄/坐骨神经痛、脊柱代谢综合征(mets)、HIV疼痛、由如针头注射和套管插入术的侵入性医学程序引起的疼痛。受控释放施药器需要以足以在血浆中维持治疗适用浓度的速率下穿过皮肤递送药物分子。微型设备上微型针、微型刀片和/或微型刀具的大小和密度可调节以便满足递送要求。在优选实施方案中，活性剂存在于活性剂室中并且在将微型设备施用于皮肤且立即移去之后被涂敷至正被穿孔的皮肤区域。在一些实施方案中，活性剂由一种或多种生理可接受的载体配制。在一个实施方案中，活性剂制剂可包含一种或多种流变学改性剂、表面活性剂、稳定剂、再水化剂以及其组合。在其它实施方案中，活性剂的水凝胶可使用卡波姆聚合物来制备，所述卡波姆聚合物包括例如CP940、CP974、CP980以及CP1342。特殊活性剂制剂可控制活性药物分子的扩散速率并调节药物释放速率。整合的指示器信号设备施药器可任选地包括一个或多个整合的指示器信号设备或内置式非语言指导设备。在这一方面，如本文中所使用的内置式非语言指导设备可指代具有至少一个信号放射或产生元件的电池供电设备，所述至少一个信号放射或产生元件可根据施药说明接通或断开。此类设备可产生或提供用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的各种信号，例如，以光、声、振动、RF传输信号、记录的计数器信号，和/或电传输信号或本文中所述的其它指示器特征或信号来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤。在一个实施方案中，微型设备位于施药器中的致动器臂上并且被施用于正被穿孔的皮肤区域。当向皮肤处的微型设备的表面施加力时，微型设备和致动器臂被推向整合的信号设备。当致动器臂向信号设备施加充分的力时，信号设备中的力敏感开关被启动，所述力敏感开关然后触发信号。信号可为可由使用者或由另一观察者觉察到的任何信号。例如，信号可为向第二信号设备、数据记录器、使用者或观察者的发射的光、声、振动或电信号。整合的信号设备可具有内置式电路来记录施药的力、施药的持续时间和/或累积施药的次数，以便监视设备的预期停止使用点。光、声和/或振动信号可基于波长、频率、振动型式、其组合等而不同。在一优选实施方案中，启动信号设备所需要的力的量将为足以使微型设备穿孔角质层的力的量。在一些实施方案中，启动信号设备所需要的力的量可通过调节信号设备开关机构和/或致动器臂的动作来调节。所需要的力的量可被调节来提供对较软皮肤区域(例如，眼部周围的皮肤区域)或皮肤敏感性更高的患者(例如，具有过敏性皮肤的儿童或个人中)的更谨慎和细致的施药。在一优选实施方案中，当施药器随所需力的撤去而从皮肤移去时，断开信号设备。在一些实施方案中，信号为光信号、声信号、振动信号或其组合。在另一实施方案中，信号设备连接至计时器和事件计数器，以便记录施药器已被施用的持续时间和次数。在其它实施方案中，计数器可任选地具有第二信号设备，所述第二信号设备在已达到预先规定的施药器使用次数时被启动。例如，在预先规定的使用次数之后，计数器信号可指示应清理、更换或丢弃施药器。这类计数器可随后帮助确保设备处于提供所指示的治疗的最佳状态中。用于微型设备制造的方法微型设备可使用MEMS微制造技术来制造。典型的制造工艺涉及光刻法、湿式蚀刻和干式蚀刻、薄膜沉积和生长、电镀以及注射成型和热压印。制造方法的一个实例是使用允许深 Si 蚀刻的波希工艺(Bos ch process) (www.0xfordplasma.de/process/sibo-1.htm)。该工艺形成适合作为设备主体或适用于进一步处理的模具的微型设备，并且例如被描述在先公布的专利申请中。另一种制造方法可使用HF溶液以用电化学方式形成多孔Si结构(www.techfak.un1-kiel.de/matwis/amat/poren/ps.html)。金属可用于通过被称为电抛光的无掩模工艺来制造微型设备，所述电抛光是始于通过如切割、放电机械加工、铣削、研磨、抛光以及钻孔的传统机械加工方法所制造的结构(WWW.najet.comt和www.fischion.com/product support/model IlOapplication notes, asp)。本文中任何单一方法或如下文实施例中进一步公开的这些方法的组合的使用引起本发明主题中公开的所需微型设备的形成。包装在本发明主题 的另一实施方案中，本文中所描述的施药器可适当地进行包装，以便允许施药器从所述包装的轻松的一次按压拆除。在这一方面，本发明主题可以涉及用于施药器的包装，所述包装包括:外容器和内包装材料，其中内包装材料包括被成形为容纳如本文中所述的施药器的凹槽和被成形为容纳所述施药器的所述凹槽下方的另一凹陷部。根据这个实施方案，施药器可放置于包装中的内包装材料中，其中一端位于凹陷部上方。优选地，施药器放置于被成形为容纳施药器的内包装材料中的凹槽中。凹陷部的深度可从2mm变化至50mm。在另一实施方案中，凹陷部可任选地含有位于所述凹陷部内的Imm至30mm的凸起。当将凹陷部上方的施药器末端压入凹陷部中时，施药器的另一端将翘起，使得便于从包装中取出施药器。本发明主题的包装优选地包括外容器。外容器可为适合于将内包装材料和施药器容纳于所述外容器中的任何容器。适合的外容器的一个非限制性实例为纸板盒。纸板盒可由提供用于容纳第一产品容器和第二产品容器的结构支撑的任何适合材料制成。适于用作纸板盒的材料包括但不限于硬纸板、纸、金属以及塑料。在一替代实施方案中，外容器包括热收缩包装(shrink-wrap)。本发明包装的外容器也可含有选自由以下组成的组的物品:单一条形码、单一新药物代码以及单一通用产品代码。在另一实施方案中，内包装材料可为足够牢固以将施药器容纳于适当位置中，但是能够减弱任何振动以确保施药器的安全和稳定(即，以确保施药器在准备好使用之前不会破裂)的任何材料。在这一方面，优选内包装材料的非限制性实例包括经过成形的泡沫或纸板盒。实施例实施例1图1为第一施药器实施方案的示意图，其示出所有部件的分解图。这个实施方案包括用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的任选信号特征，例如，以光、声和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤。


本发明主题涉及一种可整合至施药器的内置式非语言紧凑型指导设备，所述施药器具有用于无痛地穿孔皮肤的微型设备且任选地具有活性剂，所述活性剂存储在所述施药器的第一室中以用于涂敷至正被穿孔的皮肤区域。所述施药器的所述微型设备可包括微型针、微型针阵列、微型刀片、微型刀片阵列、微型刀具、微型刀具阵列以及功能性微阵列(FMAs)。所述内置式非语言紧凑型指导设备校验了使用所述施药器的预定方法的顺从性，例如，以光来指示所述微型设备被以用于穿孔所述皮肤的推荐量的力施用于所述皮肤。所述施药器适用于提供用于治疗性或美容性治疗的活性剂的增强递送和活性剂(例如，左旋肉碱、胰岛素、肉毒杆菌毒素等)的改善的全身性或局部性递送。