专利名称：一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于 方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一 O新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。鳖甲煎丸处方来源于《金匮要略》。是具有二千多年的经典名方。该方的药物组成为鳘甲12分(炎)，乌扇3分(炮)，黄岑3分,柴胡6分，鼠妇3分(熬)，干姜3分,大黄3分，芍药5分，桂枝3分，葶苈I分(熬)，石苇3分(去毛)，厚朴3分，牡丹5分(去心)，瞿麦2分，紫葳3分，半夏I分，人参I分，(庶虫)虫5分(熬)，阿胶3分(炙)，蜂窠4分(炙)，赤硝12分，蜣螂6分(熬)，桃仁2分。用法以上23味药，为末，取煅灶下灰一斗，清酒一斛五斗，浸灰，候酒尽一半。着鳖甲于中，煮令泛烂如胶漆，绞取汁，内诸药，煎为丸，如梧子大，空心服七丸，日三服。[现代用法取灶下灰三斤，黄酒10斤，浸灰内滤过取汁，煎鳖甲成胶状，其余二十二味共为细末，将鳖甲胶放入炼蜜中，和匀为小丸，每服3g，每日三次。功用消痞化积活血化瘀疏肝解郁。主治疟母，一切痞积。本方为消症化结之名方。以胁下癖块，触之鞭痛，推之不移，舌黯无华，脉弦细为证治要点。鳖甲煎丸常用于治疗肝硬化、肝脾肿大、肝癌等病，符合上述证治要点者。还可用于肝癌、心绞痛、高血脂、妇女卵巢囊肿等多方面的治疗。方论徐可忠《金匮要略论注》药用鳖甲煎者，鳖甲入肝除邪养正以去瘕故以为君。小柴胡、桂枝汤、大承气汤为三阳之药、故以臣，但甘草嫌柔缓而减药力，枳实嫌破气而直下，故去之。外加干姜、阿胶助人参、白芍温养为佐。瘕必假血依痰，故以四虫，桃仁合半夏消血化痰。凡积必由气结，气和则积消，故以乌扇、葶苈利肺气，合石韦、瞿麦清邪热而化气散结。血因邪聚则热，故以牡丹、紫葳去血中伏火、隔中实热为使。曹颖甫《金匮发微》:方中用桃仁螗虫蜣螂鼠妇之属以破血，葶苈以涤痰，君鳖甲以攻痞，而又参用小柴胡汤以清少阳，干姜桂枝以温脾，阿胶芍药以通血，大黄厚朴以调胃，赤硝瞿麦以利水而泄湿，疟母乃渐攻而渐消矣。尤在泾《金匮要略心典》天气十五日一更，人之气亦十五日一更，气更则邪当解也。否则三十天人之气再更，而邪自不能留矣。设更不愈，其邪必假血依痰，结为瘕，僻处胁下，将成负固不服之势，故宜急治，鳖甲煎丸，行气逐血之药颇多，而不嫌其竣，一日三服，不嫌其急，谓乘其未集而击之也。本品中鳖甲、蜂房、土鳖虫、柴胡、黄芩、桂枝、桃仁、牡丹皮、大黄、凌霄花、蜣螂、鼠妇、白芍均有活血化瘀作用。大黄、半夏、蜂房、土鳖虫、鳖甲、瞿麦、蜣螂虫等有抗癌作用。瞿麦还有抗血吸虫减轻肝脏病变的作用。现代西医经实验研究证实鳖甲煎丸主要通过以下4种机制发挥抗纤维化的作用1，保护肝细胞，抑制肝纤维化的启动因素；2.改善肝脏微循环；3.促进肝内胶原蛋白降解，加速纤维组织重吸收；4.调整机体的免疫功能。各家论述 I.《医方考》方中灰酒，能消万物，盖灰从火化也；溃之以酒，取其善行；鳖甲、鼠妇、(庶虫)虫、蜣螂、蜂窠皆善攻结而有小毒，以其为血气之属，用之以攻血气之凝结，同气相求，功成易易耳；柴胡、厚朴、半夏散结气；桂枝、丹皮、桃仁破滞血；水谷之气结，则大黄、葶苈、石苇、瞿麦可以平之；寒热之气交，则干姜、黄芩可以调之。人参者，以固元于克伐之汤；阿胶、芍药以养阴于峻厉之队也。乌扇、赤消、紫葳攻顽散结。2.《千金方衍义》疟母必著于左胁，肝邪必结肝部也。积既留著客邪，内从火化，当无外散之理，故专取鳖甲伐肝消积。尤妙在灰煮去滓，后下诸药，则诸药咸得鳖甲引入肝胆部分。佐以柴胡、黄芩同脐少阳区域；参、姜、朴、半助胃祛痰；桂、苟、牡丹、桃、葳、阿胶和营散血；蜣螂、蜂窠、虻虫、(庶虫)虫、乌扇聚毒势攻；瞿、苇、藻、戟、葶苈、大黄利水破结。未食前服7丸，日服不过二十余粒。药虽峻而不骤伤元气，深得峻药缓攻之法。又易《金匮》方中赤消毒劣，则易之以藻、戟；鼠妇难捕，乃易之以虻虫。略为小变，不失大端。3.《古方选注》:本方都用异类灵动之物，若水陆，若飞潜，升者降者，走者伏者咸备焉。但恐诸虫扰乱神明，取鳖甲为君守之，其泄厥阴破症瘕之功，有非草木所能比者。阿胶达表熄风，鳖甲入里守神，蜣螂动而性升，蜂房毒可引下，(庶虫)虫破血，鼠妇走气，葶苈泄气闭，大黄泄血闭，赤消软坚，桃仁破结，乌扇降厥阴相火，紫葳破厥阴血结，干姜和阳退寒，黄芩和阴退热，和表里则有柴胡、桂枝，调营卫则有人参、白芍，厚朴达原劫去其邪，丹皮入阴提出其热，石苇开上焦之水，瞿麦涤下焦之水，半夏和胃而通阴阳，灶灰性温走气，清酒性暖走血。统而论之，不越厥阴、阳明二经之药，故久疟邪去营卫而着脏腑者，即非疟母亦可借以截之。《金匮》惟此丸及薯芋丸药品最多，皆治正虚邪着久而不去之病，非汇集气血之药攻补兼施未易奏功也。4.《成方便读》方中寒热并用，攻补兼施，化痰行血，无所不备。而又以虫蚁善走入络之品，搜剔蕴结之邪。柴桂领之出表，消黄导之降里。煅灶下灰清酒，助脾胃而温运。鳖甲入肝络而搜邪。空心服七丸，日三服者，取其缓以化之耳。临床应用I.慢性肝炎、肝硬化用本药治疗后，能降低硫酸锌浓度和麝香草酚浓度，纠正A/G比值失常，促进肝脾回缩，改善肝功能。2.肝癌能改善症状，延长存活期。张月霞用鳖甲煎丸加乌鸡白凤丸治疗89例肝硬变患者，鳖甲煎丸对浊度较高，A/G比值失常，肝脾肿大或正常的患者疗效较好；鳖甲煎丸服用6个月后改服乌鸡白凤丸，乌鸡白凤丸养血活血，调和经血，对肝病日久,正气虚弱,肝脾肿大，浊度偏高，A/G比值失调，脾亢有血小板减少的患者更为适合。3.鳖甲煎丸治疗血吸虫病肝脾肿大鳖甲煎丸配合阿魏消痞丸治疗晚期血吸虫病肝脾肿大41例。用法鳖甲煎丸每次I. 5-2g，阿魏消痞丸，每次3-5g，二方混合服用，每日三次，饭前半小时服，23天为一疗程。结果41例中脾脏缩小1-3公分者20人，4-6公分者13人，不缩小但软化者7人，无效者I人，有效率80%以上；其中29例肝肿大者，缩小1-2公分者10人；3-5公分者4人；不增不减而软化者13人，无效2人。此外17例大便带脓血者，服药后均转为正常大便。4.鳖甲煎丸治疗胃癌傅某，女64岁。胃脘隐痛，胃纳减退一年，伴大量呕血一次， 黑粪多次及上腹部肿块，胃肠钡餐检查示胃小弯癌性溃疡。体检极度消瘦，中上腹可触及8X6厘米隆起之肿块，质坚硬，不易移动，舌紫暗，苔黄腻，脉细弦。治以理气活血、消肿软坚法。方药鳖甲煎丸，枸桔、枳壳、陈皮、桔叶、八月扎、香橼、丁香、佛手、玫瑰花、槟榔、丹参、赤芍、牡蛎、天龙、木香、香附、生熟苡仁，合欢皮，川楝子、茯苓，随证加减，并用云南白药，连续服用三年余(未用任何西药)，胃小弯病变明显好转。7年后随访，病员仍健在。药理作用I.抗肝纤维化作用本药中鳖甲、地鳖虫、桃仁有抑制结缔组织增生作用，鳖甲富含蛋白质、氨基酸、微量元素，故能提高血浆蛋白。鳖甲煎丸对肝脏纤维增生具有抑制作用，是临床治疗慢性肝病的理想药剂。鳖甲煎丸可有效治疗复合因素诱导的大鼠肝纤维化，其作用机理可能是通过抑制肝纤维化组织CTGF的表达进而阻断TGF- β I促胶原合成作用，抑制细胞外基质(ECM)的合成，最终延缓肝纤维化的进程。谢世平等研究鳖甲煎丸对免疫性肝纤维化大鼠TNF-α表达影响的实验中，用猪血清诱导免疫损伤性肝纤维化模型，运用免疫组化技术检测模型大鼠肝组织中TNF-α含量，结果表明TNF-α在肝纤维化模型大鼠肝脏表达明显增加，而鳖甲煎丸能够明显抑制TNF-α的表达及抑制肝脏纤维化病理改变，提示鳖甲煎丸可能是通过抑制TNF- α的表达，阻断或减弱其生物学效应，诱导HSC凋亡，从而调节ECM的生成和降解，起到抗肝纤维化的作用。2.免疫调节作用鳖甲能增强体液免疫功能，而桃仁、丹皮等能抑制细胞免疫功能，故本药对肝病患者的免疫功能紊乱有一定的调节作用。3.治疗肾间质纤维化的实验研究韩琳等在研究实验结果显示鳖甲煎丸及缬沙坦药物血清能明显抑制正常条件培养下和LPS刺激条件下系膜细胞LN及Col-IV的分泌。在抑制LN及Col-IV分泌方面鳖甲煎丸药物血清优于缬沙坦药物血清。从而证明鳖甲煎丸在防治慢性肾脏疾病，抑制系膜细胞增殖，减少细胞外基质ECM积聚等方面有显著效果。4.抗肿瘤的实验研究张绪慧等实验研究结果说明鳖甲煎丸能显著抑制肿瘤的生长，其作用与环磷酰胺相似。陈达理等在研究鳖甲煎丸对荷瘤小鼠抑瘤作用及其对胸腺指数、脾指数的影响实验中，分设鳖甲煎丸高、低剂量组，分别对Η22荷瘤小鼠连续15d灌胃给药后，测其抑瘤率及胸腺指数、脾指数，并与环磷酰胺组相比较，鳖甲煎丸高剂量组抑瘤率达到31.8%，治疗后瘤重明显低于阴性对照组，体重、胸腺指数、脾指数情况明显优于环磷酰胺组，表明鳖甲煎丸不仅可抑制肿瘤生长，还对胸腺、脾脏有保护作用。鳖甲煎丸临床应用已二千余年，组方严密，配伍科学，且有确切的临床疗效。现代对此方的临床和实验研究较为系统的多集中在抗肝纤维化研究方面，并已经取得了许多阶段性成果，研究方法已经从临床症状观察到肝功能指标、血清肝纤维化指标联合检测，从一般血清指标到金标准即病理学指标的演变，展示了鳖甲煎丸在抗肝纤维化等方面的良好发展前景。鳖甲化学性质鳖甲性味咸，寒。归肝、肾经。功效滋阴潜阳，软坚散结。化学成分含骨胶原、碳酸钙、磷酸钙、碘等。鳖甲浸出物含量以水浸出物为最多。背甲与腹甲均含I丐、磷、钠、镁、钾、锌、铁、猛、钴、铜、砷等11种元素。鳖甲药理作用1、强壮作用鳖多糖能明显提高小鼠耐缺氧能力和抗冷冻作用，可延长小鼠游泳时间，有抗疲劳作用。2、免疫促进作用鳖多糖能显著提高小鼠空斑形成细胞的溶血能力，促进溶血素抗体生成；并增强小鼠迟发型超敏反应。3、其它本品能抑制结缔组织的增生，可消结块；有增加血浆蛋白的作用，可用於肝病所致的贫血。鳖甲配伍与应用1.用於阴虚发热，阴虚阳亢，阴虚风动等证。能滋阴清热，潜阳 息风。治阴虚发热作用较龟甲为优，为治阴虚发热的要药，常配青蒿、知母等，如青蒿鳖甲汤等；治阴虚阳允，头晕目眩，配生地、牡蛎等同用，治热病伤阴，阴虚凤动、舌干红绛，手足蠕动，常配生地黄、龟甲等同用。2.用於癥瘕积聚，疟母等。能软坚散结。常配柴胡、丹皮等，如生甲煎丸。鳖甲现代中药研究I.治疗结核性溃疡用鳖甲50g，制成细粉，在清洁饭盒底放入适量医用凡士林，上撒少许鳖甲粉，放入纱布条100块，再撒入所余鳖甲粉，蒸沸灭菌30分钟。用时将结核性溃疡病灶常规消毒，清除坏死组织，用探针将鳖粉油纱条填塞於病灶底部，隔日换药I次。以此治疗结核性溃疡50余例，均收到满意疗效。2.治疗腰痛鳖甲焙焦研细末，每次服10-15g，每日I次。属肾虚者盐开水送服；湿热者黄柏煎水送服；寒湿者附子煎水送服；腰肌牢损者杜仲煎水送服；跌打损伤者牛膝煎水送服。治疗6例，均於2-3日痊愈。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出鳖甲煎丸现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“鳖甲煎丸整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——鳖甲12份、乌扇3份、黄芩3份、柴胡6份、鼠妇3份、干姜3份、·大黄3份、苟药5份、桂枝3份、葶苈I份、石華3份、厚朴3份、牡丹5份、瞿麦2份、紫葳3份、半夏I份、人参I份、庶虫5份、阿胶3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黄酒10份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地，上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的鳖甲、乌扇、黄芩、柴胡、鼠妇、干姜、大黄、芍药、桂枝、葶苈、石苇、厚朴微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。步骤三取60%的牡丹、瞿麦、紫葳、半夏、人参、庶虫、阿胶、蜂窠、赤硝、蜣螂、桃仁微米粉，采用超声波分散 萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28ΚΗζ-120ΚΗζ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为501000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并与灶下灰、黄酒混合均匀，浸灰内滤过取汁，过滤后滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出鳖甲煎丸中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“鳖甲煎丸整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似 的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——鳖甲12份、乌扇3份、黄芩3份、柴胡6份、鼠妇3份、干姜3份、大黄3份、芍药5份、桂枝3份、葶苈I份、石苇3份、厚朴3份、牡丹5份、瞿麦2份、紫葳3份、半夏I份、人参I份、庶虫5份、阿胶3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黄酒10份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——鳖甲12份、乌扇3份、黄芩3份、柴胡6份、鼠妇3份、干姜3份、大黄3份、芍药5份、桂枝3份、葶苈I份、石苇3份、厚朴3份、牡丹5份、瞿麦2份、紫葳3份、半夏I份、人参I份、庶虫5份、阿胶3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黄酒10份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出鳖甲煎丸中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是本药物整合型新剂型的精微圆融整合理论基础和指导思想。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在 ο纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之 中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。为鳖甲煎丸现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。象鳖甲煎丸这样的经典方是中医辨证论治理论精髓的具体体现，而该方又在中医临床不同的领域有着广泛的应用，历两千年而不衰。因此，对其全方进行进一步开发研究有着重要意义。这就需要我们解放思想、实事求是的从中医药理论出发，加大中医古方的研究开发力度，使这些古方得到更充分合理的应用。


本发明涉及一种鳖甲煎丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为鳖甲12份、乌扇3份、黄芩3份、柴胡6份、鼠妇3份、干姜3份、大黄3份等。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。