专利名称：一种cabazitaxel注射液及其制备方法Cabazitaxel是由赛诺菲-安万特(Sanofi-aventis)研制开发的一种微管抑制剂 类抗肿瘤药，美国食品药品监督管理局于2010年6月批准Cabazitaxel注射剂(商品名 Jevtana)上市，与泼尼松(Prednisone)联用治疗男性前列腺癌，该药物是在使用晚期前列 腺癌药物多西他赛无效甚至病情加重时，首选用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。在现有技术，中国专利CNl 152870和CNl 213042公开了 Cabazitaxel的制备； 中国专禾Ij CN1200707公开了 Cabazitaxel的新用途；美国专利US2005/0065138公开了 Cabazitaxel的丙酮溶剂化物的新晶型及其制备方法。国际专利公开W02009/115655公开 了 Cabazitaxel的其他新的晶型及其制备方法。美国食品药品监督管理局批准的Cabazitaxel注射液(商品名Jevtan)为一组 合包装，其中一支为Cabazitaxel注射液，一支为Cabazitaxel注射液的稀释液(又称专用 溶剂)。Cabazitaxel注射液规格为60mg/l. 5ml，其处方每1. 5ml注射液中含有60mg的 Cabazitaxel (无水或无溶剂)和1. 56g聚山梨酯80 ；也就是说Cabazitaxel注射液的浓度 为每Iml含有40mg的Cabazitaxel (无水或无溶剂)和1. 04g聚山梨酯80。Cabazitaxel 注射液的稀释液(又称专用溶剂)处方为13% (w/w)的乙醇水溶液。美国食品药品监督 管理局批准的Cabazitaxel注射液(商品名Jevtan)临床使用方法为1、用一装有针头的 注射器将与Cabazitaxel注射液对应的专用溶剂全部无菌析出，将装溶剂的瓶子倾斜；2、 将注射器中全部溶剂注入Cabazitaxel注射液中，以避免刮伤西林瓶内壁或引起泡沫的产 生。然后轻轻倾倒西林瓶，重复45次，使Cabazitaxel溶解完全并最大限度地避免泡沫的产 生。制成的溶液(下述简称“预先混合液”)需放置5分钟，使消泡，西林瓶中过多的泡沫将 影响剂量的准确性。JEVTANA预先混合液，应立即在30分钟内使用；3、最后用另一注射器吸 取所需“预先混合液”注入输液袋中，轻轻混合。该制备方法操作相当繁琐，时间长；而且“预 先混合液”是一种亚稳态溶液，物理稳定性差。如果在‘预先混合液’配制过程中用力过大， 会引起沉淀发生，或者起泡过多，无法保证临床用药剂量准确性；如果在‘预先混合液’配制 过程中用力不足，Cabazitaxel没有溶解完全，同样难以保证临床用药剂量准确性。‘预先 混合液’寿命一般只有30分钟，临床使用极不方便；时间过长将造成主药Cabazitaxel的 降解产生杂质，势必影响疗效并可能给患者带来不同程度的毒副反应。虽然厂家花费了很 多人力物力对大大小小的医院护士进行“预先混合液”配制培训，但是据不完全统计，历年 产品质量投诉中，有关“预先混合液”质量的案例仍占所有产品质量投诉95%以上。
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供了一种Cabazitaxel注射液及其 制备方法。本发明的cabazitaxel注射液，每毫升注射液的组分及重量如下cabazitaxel 10 lOOmg、聚山梨酯80 250 800mg、无水乙醇200 600mg、枸橼酸0. 05 20mg。优选地，所说的注射液的pH值为3. 5 6. 0。本发明的cabazitaxel注射液的制备方法，包括下列步骤(1)先将cabazitaxel和枸橼酸溶解在部分无水乙醇中，加入聚山梨酯80，搅拌均 勻后加入余下的无水乙醇至全量，继续搅拌，取样检测PH ；(2)通过0. 22 μ m微孔滤膜或0. 22 μ m除菌滤球进行除菌过滤，灌装，封口形成 cabazitaxel注射液制剂。优选地，所说的部分无水乙醇的重量占无水乙醇全量的78-90%。所说的注射液的pH值为3. 5 6. 0。本发明的cabazitaxel注射液及其制备方法解决了现有制剂操作繁琐，成本高， 稳定性差，临床使用复杂，易出现差错的缺点，具有如下技术效果1、本发明的制剂，制备过程简单，无需通过蒸馏或冻干形式去除溶剂等繁琐操作， 降低了成本，缩短了生产时间，降低了操作人员与抗癌药长时间接触而带来的不良后果。2、本发明的制剂工艺简单，能耗低；减少了盛装药液的西林瓶和一次性注射器的 使用，符合低碳环保的要求。3、本发明的制剂稳定性好，经HPLC检测纯度和含量，纯度在99 %以上，单杂在 0. 3%以下；该制剂经稳定性考察试验，本品有关物质和含量未见明显变化，质量稳定。4、本发明的制剂临床使用配制方法大大简化，无需配制“预先混合液”，可直接用 注射器吸取所需剂量注入输液中混合后使用。临床配制方法简化，临床使用稳定性和用药 剂量准确性增强；可彻底解决因“预先混合液”配制而造成的质量投诉。5、本发明的制剂可用于晚期前列腺癌患者的治疗，解决了该类疾病患者往往治疗 手段少，由于临床使用配制时间长而拖延治疗时间的问题，给患者更多的治疗机会。降低了 现有制剂因剂量不准确引起的毒副反应，顺应了临床用药习惯，减轻了患者的痛苦。无水乙醇_共 30ml11. 9g( 二)制备方法将0. 6克cabazitaxel和0. 02g枸橼酸溶解在10. 7克无水乙醇中，加入15. 6克 聚山梨酯80，搅拌均勻后加无水乙醇1. 2g至全量30ml，继续搅拌，取中间体检测PH，PH为 4. 91 ；通过0. 22 μ m微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支3ml无菌灌装于IOml西林瓶中，压 塞，制成cabazitaxel注射液(规格60mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 62% (有关物质总杂质0. 38% )，最大单杂为0. 18%；HPLC检测条件为色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm*4. 6mm, 5 μ m)；流动相乙腈甲醇水(26 32 42)；检测波长232nm；流速lml/min;柱温30°C。对照例1 制备Cabazitaxel注射液(参照中国专利CN1291713方法制备)将0. 6克cabazitaxel溶解在5ml无水乙醇中，加入15. 6g聚山梨酯80，搅拌均勻 后，通过0. 22 μ m微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于IOml西林瓶中，半压 塞，送入冻干机进行减压挥发去除乙醇，全压塞制成cabazitaxel注射液(规格60mg/支) 的制剂。产品经HPLC检测纯度为98. 97% (有关物质总杂质1. 03% )，最大单杂为0. 58%； HPLC检测条件同实施例1。实施例2 制备Cabazitaxel注射液(一 )制剂组成Cabazitaxel0. 2g聚山梨酯8016g枸橼酸Img无水乙醇4g( 二 )制备方法将0. 2克cabazitaxel和1毫克枸橼酸溶解在3. 2克无水乙醇中，加入16克聚山 梨酯80，搅拌均勻后加无水乙醇0. Sg至全量20ml，继续搅拌，取中间体检测pH，pH为6. 0 ； 通过0. 22 μ m微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于IOml西林瓶中，压塞， 形成cabazitaxel注射液(规格20mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 72% (有关物质总杂质0. 28% )，最大单杂为0. 09% ； HPLC检测条件同实施例1。实施例3 制备Cabazitaxel注射液(一 )制剂组成共 20ml
Cabazitaxel1. 2g聚山梨酯806g枸橼酸0. Ig无水乙醇11. 3g_共 20ml( 二)制备方法将1. 2克cabazitaxel和0. Ig枸橼酸溶解在9克无水乙醇中，加入6克聚山梨酯 80，搅拌均勻后加无水乙醇2. 3g至全量20ml，继续搅拌，取中间体检测pH，pH为4. 43 ；通 过0. 22 μ m除菌滤球进行除菌过滤，滤液以每支2ml无菌灌装于IOml西林瓶中，压塞，形成 cabazitaxel注射液(规格120mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 65% (有关物质总杂质0. 35% )，最大单杂为0. 12% ； HPLC检测条件同实施例1。实施例4 制备Cabazitaxel注射液(一 )制剂组成Cabazitaxel3g聚山梨酯8012. 8g枸橼酸0. 3g无水乙醇14. 2g_共 30ml( 二 )制备方法将3克cabazitaxel和0. 3g枸橼酸溶解在11. 4克无水乙醇中，加入12. 8克聚 山梨酯80，搅拌均勻后加无水乙醇2. Sg至全量30ml，继续搅拌，取中间体检测pH，pH为 3. 98 ；通过0. 22 μ m滤膜进行除菌过滤，滤液以每支Iml无菌灌装于西林瓶中，压塞，形成 cabazitaxel注射液(规格IOOmg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 78% (有关物质总杂质0. 22% )，最大单杂为0. 08% ； HPLC检测条件同实施例1。实施例5 制备Cabazitaxel注射液(一 )制剂组成Cabazitaxel1. 7g聚山梨酯805g枸橼酸0.4g无水乙醇12g_共 20ml( 二)制备方法将1. 7克cabazitaxel和0. 4g枸橼酸溶解在9. 6克无水乙醇中，加入5克聚山梨 酯80，搅拌均勻后加无水乙醇2. 4g至全量20ml，继续搅拌，取中间体检测PH，PH为3. 50 ；通过0. 22 μ m微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支0. 7ml无菌灌装于西林瓶中，压塞，形成 cabazitaxel注射液(规格60mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 60% (有关物质总杂质0. 40% )，最大单杂为0. 13% ； HPLC检测条件同实施例1。实施例6 制备Cabazitaxel注射液(一 )制剂组成Cabazitaxel1. 5g聚山梨酯807. 8g枸橼酸0. 3g无水乙醇IOg_共 20ml( 二)制备方法将1. 5克cabazitaxel和0. 3g枸橼酸溶解在8克无水乙醇中，加入7. 8克聚山 梨酯80，搅拌均勻后加无水乙醇2g至全量20ml，继续搅拌，取中间体检测pH，pH为3. 81 ； 通过0. 22 μ m微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支0. 8ml无菌灌装于西林瓶中，压塞，形成 cabazitaxel注射液(规格60mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 54% (有关物质总杂质0. 46% )，最大单杂为0. 12% ； HPLC检测条件同实施例1。实施例7 制备Cabazitaxel注射液(一)制剂组成Cabazitaxel0. 7g聚山梨酯809. 6g枸橼酸6mg无水乙醇8. 7g_共 20ml(二)制备方法:将0. 7克cabazitaxel和6mg枸橼酸溶解在7克无水乙醇中，加入9. 6克聚山梨 酯80，搅拌均勻后加无水乙醇1. 7g至全量20ml，继续搅拌，取中间体检测pH，pH为5. 79 ； 通过0. 22 μ m微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支1. 7ml无菌灌装于西林瓶中，压塞，形成 cabazitaxel注射液(规格60mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 79% (有关物质总杂质0. 21 % )，最大单杂为0. 07% ； HPLC检测条件同实施例1。实施例8 制备Cabazitaxel注射液(一)制剂组成:Cabazitaxel2g聚山梨酯8031. 7g枸橼酸5mg
无水乙醇16g共 50ml(二)制备方法:将2克cabazitaxel和5mg枸橼酸溶解在12. 8克无水乙醇中，加入31. 7克聚山 梨酯80，搅拌均勻后加无水乙醇3. 2g至全量50ml，继续搅拌，取中间体检测pH，pH为5. 87 ； 通过0. 22 μ m微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支1. 5ml无菌灌装于西林瓶中，压塞，形成 cabazitaxel注射液(规格60mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 56% (有关物质总杂质0. 44% )，最大单杂为0. 14% ； HPLC检测条件同实施例1。实施例9 制备Cabazitaxel注射液(一)制剂组成Cabazitaxel2. 5g聚山梨酯8035. 6g枸橼酸0. 05g无水乙醇13g_共 50ml(二)制备方法:将2. 5克cabazitaxel和0. 05g枸橼酸溶解在10. 4克无水乙醇中，加入35. 6克 聚山梨酯80，搅拌均勻后加无水乙醇2. 6g至全量50ml，继续搅拌，取中间体检测pH，pH为 5. 62 ；通过0. 22 μ m除菌滤球进行除菌过滤，滤液以每支1. 2ml无菌灌装于西林瓶中，压塞， 形成cabazitaxel注射液(规格60mg/支)的制剂。产品经HPLC检测纯度为99. 48% (有关物质总杂质0. 52% )，最大单杂为0. 11 % ； HPLC检测条件同实施例1。实施例10考察实施例1 9、对照例1制备的注射液及原研厂家的对照制剂样品 的稳定性依照实施例1 9、对照例1制备所得的cabazitaxel注射液和原研厂家的对照制 剂Cabazitaxel注射剂(商品名Jevtana,规格60mg/l. 5ml)进行40°C稳定性考察试验， 本发明有关物质和含量检测可参照以下标准方法含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部)测定。色谱条件与系统 适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-水(26 32 42)为流动 相；检测波长为232nm。取对照品和萘各20mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加乙醇5ml，振 摇使溶解，再加流动相稀释至刻度，摇勻，精密量取20μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图；理 论板数按主峰计算应不低于4000，主峰与萘峰的分离度应不小于4。测定方法精密称取本品适量，置25ml量瓶中，加乙醇适量使溶解，再加流动相稀 释制成每Iml中约含0.8mg的溶液，摇勻，精密量取20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图； 另取对照品20mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙醇适量使溶解，再加流动相稀释至刻度， 摇勻，同法测定。按外标法以峰面积计算。有关物质取含量测定项下供试品溶液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液
8lml，置IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇勻，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱 条件，取对照溶液20 μ 1注入色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的10% 25% ；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主 成分峰保留时间的2. 5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除辅料峰，单个杂质峰面 积不得大于对照溶液主峰面积(1.0% )，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的 1. 5倍(1. 5% )。研究结果如表1所示。表1实施例1 9、对照例1制备的冻干制剂样品的40°C稳定性实验结果


本发明提供了一种cabazitaxel注射液，每毫升注射液的组分及重量如下cabazitaxel 10~100mg、聚山梨酯80 250~800mg、无水乙醇200~600mg、枸橼酸0.05~20mg。本发明的cabazitaxel注射液为单一制剂，无需用专用溶剂预先溶解配制，可直接用输液稀释后给药；本制剂较现有制剂技术制备工艺简单，成本低，产品稳定性好；同时本发明制剂缩短了配制药液的时间，提高了临床药液的稳定性，增强了用药剂量的准确性，减少了毒副反应的发生；本发明制剂简化了医务人员的配制过程，降低了配制过程对医务人员伤害和环境污染的风险。