专利名称：给药装置和组装方法允许所需剂量的液体药品的多次投配并进一步向病人施予这种液体药物的给药装置在现有技术中是众所周知的。通常，这种装置具有与普通注射器大致相同的目的。这种给药装置必须满足许多使用者特定需求。例如，在使用者患有糖尿病的情况下，许多使用者身体会虚弱，并且可能还具有受损的视力。因此，这些装置在构造上必须是坚固的，而且在部件的操纵和使用者对其操作的理解方面要易于使用。此外，剂量设定必须是容易而且明确的，并且在装置是一次性的而不是可重复使用的情况下，该装置应该制造起来不昂贵且易于处理掉。为了满足这些需求，部件的数量和组装该装置所需的步骤以及制造该装置的材料的类型的总数必须保持最少。通常，待施予的药品被设置在药筒中，所述药筒具有与给药装置的驱动机构的活塞杆机械地相互作用的可移动活塞或塞子。通过沿远端方向向活塞施加推力，一定的预先确定的量的医药流体从药筒中排出。由于不可避免的制造公差，例如在药筒的活塞与活塞杆之间可能存在轴向间隙。一般地，在装置初次使用之前，终端用户必须对驱动机构进行所谓的起动(priming)，以确保通过初始剂量设定和随后的剂量分配步骤，以预先确定的方式设置精确量的药品。由于自我给药的使用者可能身体虚弱，所以希望的是简化或甚至完全消除对这种使用者要进行的起动程序的需要。例如文献US 6，196,999 BI公开了一种联接机构，其中具有向后延伸的圆柱形延伸部的形式的针筒推杆联接元件居中地位于针筒推杆的向后的面上。该联接元件包括内部的T形腔，其中所述腔的壁上有滚花，以协助夹持联接机构。该联接机构位于邻近针筒推杆的推杆驱动柱塞的前端，并且呈两个棘爪的形式。这些棘爪被弹簧偏置远离推杆驱动柱塞的对称轴。电机的操作使驱动柱塞沿着其纵向轴线向前前进，以使联接机构的棘爪朝着针筒推杆的圆柱形延伸部移动并与之相互接合。随着前进的棘爪最初进入推杆延伸部的腔，它们的前端被腔壁迫使趋近彼此，克服弹簧的向外偏置。为了消除推杆与驱动柱塞之间的初始间隙，棘爪必须完全进入腔中以抓住腔的滚花壁。自此以后，针筒推杆和驱动柱塞将以协作运动的方式移动。这些已知方案具有的缺点是活塞杆必须轴向移动，以消除活塞杆与活塞之间的轴向间隙。在给药装置的已知实施例中，轴向间隙和游隙的消除暗示着使活塞杆处于与药筒活塞直接抵接的位置。然而，活塞杆的这种轴向位移被认为是不利的，因为它通常伴随使用者对剂量设定或剂量分配装置的相应致动。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于给药装置的驱动机构，其特点在于，改进并促进了间隙和制造公差的消除。本发明的另一目的是使终端用户进行的起动程序变得多余。本发明进一步关注与病人 安全有关的改进，并且旨在简化一般的装置操纵。本发明的再一目的是提供简单且易于组合的间隙消除，其实现起来特别廉价，并且只需对给药装置和/或其部件的现有设计进行较少的改动。本发明提供了一种用于分配一剂药品(a dose of medicinal product)的给药装置。术语“药物”或“药品(medicinal product) ”,如这里使用的,优选是指包含至少一种药学活性化合物的药物配制剂，其中在一个实施例中，药学活性化合物具有高达1500Da的分子量和/或是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体、激素或寡核苷酸，或上述药学活性化合物的混合物，其中在另一实施例中，药学活性化合物用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变，血栓栓塞病症如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛(angina)、心肌梗死、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎，其中在另一实施例中，药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变的肽，其中在另一实施例中，药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物，胰高血糖素样肽(GLP-I)或其类似物或衍生物，或exedin-3或exedin-4，或exedin-3或exedin-4的类似物或衍生物。胰岛素类似物例如是Gly (A21)、Arg (B31)、Arg (B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu (B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp (B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代,并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。膜岛素衍生物例如是B29-N-肉蓮酸-des (B30)人膜岛素；B29_N_掠桐酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蘧酰人胰岛素；B29_N_棕榈酰人胰岛素；B28_N_肉豆蘧酰LysB28ProB29人胰岛素；B28_N_棕榈酰_LysB28ProB29人胰岛素；B30_N_肉豆蘧酰-ThrB29LysB30 人胰岛素；B30_N_ 棕榈酰 _ThrB29LysB30 人胰岛素；B29_N_(N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N- (w -竣基十七烧酸)-des (B30)人膜岛素和B29-N- (w -竣基十七烧酸)人膜岛素。Exendin-4 例如是指 Exendin-4 (1-39), 一种序列为 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Al a-Val-Arg-Leu-Phe-IIe-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- Pro-Pro-Ser_NH2 的月太。Exendin-4衍生物例如选自下列化合物H-(Lys)4~des Pro36, des Pro37 Exendin-4 (1-39)_NH2，H-(Lys)5_des Pro36, des Pro37 Exendin-4(1-39)_NH2，des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)，des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，des Pro36 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)，des Pro36[Met(0)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)， des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25，IsoAsp28]Exendin-4 (1-39);或des Pro36 [Asp28]Exendin-4 (1-39)，des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39),des Pro36 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)，des Pro36[Met(0)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，des Pro36[Met(0)14Trp(02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),其中所述基团-Lys6_NH2可以结合至Exendin-4衍生物的C-端；或具有如下序列的Exendin-4衍生物H-(Lys)6_des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，des Asp28Pro36,Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，H- (Lys)6_des Pro36, Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-NH2，H-Asn- (Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1~39)-(Lys)6-NH2,H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)- (Lys)6-NH2，H-(Lys)6_des Pro36[Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02) 25]Exendin-4(1~39)-NH2,H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，des Pro36,Pro37,Pro38[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H - (Lys) 6~des P r o 3 6 , P r o 3 7 , Pro38 [Trp (02) 25, A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H-(Lys)6_des Pro36[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，des Met(0)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，H-(Lys)6_desPro36，Pro37, Pro38[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , Pr o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4 (1-39)-NH2，des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，H_ (Lys) 6 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2， H-Asn - (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，H-Lys6-des Pro36[Met(0)14，Trp(02)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14，Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2,H-(Lys)6_des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,des P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，Trp (02 ) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，H- (Lys) 6~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(Sl—39)-(Lys)6—NH2，H-Asn- (Glu) 5_des Pro36，Pro37，Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2 ；或前述Exedin-4衍生物中任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。激素例如是垂体激素类或下丘脑激素类或调节性活性肽及它们的拮抗剂，如Rote Liste, 2008版，第50章中所列，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)),生长激素(Somatropine)(促生长素(Somatropin)),去氨加压素(Desmopressin),特利加压素(Terlipressin),戈那瑞林(Gonadorelin),曲普瑞林(Triptorelin),亮丙瑞林(Leuprorelin),布舍瑞林(Buserelin),那法瑞林(Nafarelin),戈舍瑞林(Goserelin)。多糖例如是葡糖胺聚糖、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它们的衍生物，或上述多糖的硫酸化形式，例如，多聚硫酸化形式，和/或它们药学上可接受的盐。多聚硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的实例是依诺肝素钠(enoxaparinsodium)。药学上可接受的盐例如是酸加成盐和碱式盐。酸加成盐是例如HCl或HBr的盐。碱式盐是例如具有选自碱或碱性物质(alkali or alkaline)的阳离子的盐，所述阳离子例如Na+，或K+，或Ca2+，或铵离子N+(Rl) (R2) (R3) (R4)，其中Rl至R4彼此独立地是指氢，任选地取代的C1-C6-烷基，任选地取代的C2-C6-烯基，任选地取代的C6-C10-芳基，或任选地取代的C6-C10-杂芳基。在1985年美国宾夕法尼亚州伊斯顿的Mark Publishing Company出版的由 Alfonso R. Gennaro 编辑的第 17 版《Remington’s Pharmaceutical Sciences))和《制剂技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》中描述了药学上可接受的盐的其它实例。药学上可接受的溶剂合物是例如水合物。给药装置包括用于容纳产品的药筒的保持器，药筒例如是卡普耳、安瓿或类似针筒状的容器等。所述药筒包括沿轴向方向可滑动地布置于其中的活塞。在施加指向远端的推力时，活塞沿远端方向移位，从而从药筒中排出预定剂量的通常为液体的药品。给药装置进一步包括用于使活塞杆轴向移位的驱动机构，活塞杆与药筒的活塞可操作地接合。借助于活塞杆，剂量分配推力可以施加到药筒的活塞。活塞杆和驱动机构通常布置并组装在壳体内，其中，在给药装置的最终组装构造中，壳体本身与药筒保持器互连。为了消除活塞与活塞杆之间的轴向间隙，根据活塞与活塞杆之间的相对距离选择至少一个衬垫。通常具有垫片的形状和功能的所述距离衬垫设置在活塞与活塞杆之间。取决于活塞与活 塞杆之间的轴向间隙的相应尺寸和大小，所述衬垫通常从一组具有不同轴向尺寸的衬垫中选出。当药筒保持器和壳体在最终组装步骤中相互互连时，所述至少一个衬垫用于桥接或填充可能出现的轴向空隙。通过合适地选择并在活塞与活塞杆之间布置特定的距离衬垫，可以在给药装置最终组装时，即在壳体和药筒保持器相互互连并相对于彼此固定时，实现活塞和活塞杆基本上无间隙的有效抵接。这样，起动程序通常变得多余，给药装置在组装程序完成时就已准备好进行首次使用了。根据本发明的优选实施例，所述至少一个衬垫从具有不同轴向尺寸的一组衬垫中选择。所述至少一个衬垫根据实际测量到的和/或所确定的和/或所估计的该装置的最终组装构造中活塞杆与活塞之间的轴向间隙或空隙的尺寸来选择。通常为预先构造的壳体组件和/或药筒保持器组件的每个组合单独地选择所述至少一个衬垫。这样，通过单独地挑选并选出适当尺寸的距离衬垫，可以有效地补偿生产和/或组装公差。在另一优选实施例中，所述至少一个衬垫设置在活塞杆的远端端面处和/或药筒的活塞的近端端面处。因此，所述至少一个衬垫优选地在药筒保持器和壳体仍未互连的给药装置的预组装构造中附接至活塞或活塞杆。在所述预组装构造中，活塞杆和驱动机构预先组装在壳体中，药筒预先组装在药筒保持器中。取决于药筒保持器子组件或壳体子组件在最终组装步骤期间的取向，在活塞或活塞杆的相应端面上宽松地布置所述至少一个衬垫可能是足够的。优选地，所述至少一个衬垫不可拆卸地附接至活塞杆和/或药筒的活塞。衬垫可以粘合地附接至所述近端端面或远端端面，以允许对给药装置的相应子组件进行灵活和全体的处理。还可以想到的是，活塞杆的端面以及活塞或其压力件的相应端面都设置有至少一个距离衬垫，该至少一个距离衬垫通常具有类似垫片或圆盘的轮廓。取决于给药装置及其部件的总尺寸，提供的一组衬垫的至少一个衬垫的轴向尺寸可以小到1_、0. 8mm、0. 6mm、0. 4mm、0. 2mm,或者甚至小于0. 2_。此外，可以想到的是，在活塞杆和/或活塞的相应端面上不仅可以设置一个距离衬垫，而且还可以设置多个距离衬垫。这样，甚至是大于Imm的轴向空隙也可以被有效地补偿和消除。此外，通过利用一组轴向尺寸例如为0. lmm、0. 2mm、0. 5mm的衬垫,可以借助可用距离衬垫的相应组合以0. Imm的步长有效地补偿处于0. I-Imm之间的几乎任何轴向空隙尺寸。根据另一独立方面，本发明还涉及给药装置的组装方法，其中，装置适于分配预定剂量的药品，例如肝素或胰岛素等。组装方法包括确定预先组装在药筒保持器中的药筒的活塞的近端端面的轴向位置的步骤。类似地，还确定预先组装在壳体中的驱动机构的活塞杆的远端端面的轴向位置。借助于所确定的或实际测量到的活塞和活塞杆的轴向位置，可以确定或至少估计出活塞与活塞杆之间的轴向间隙的尺寸。如果给药装置的壳体和药筒保持器组装成它们的最终组装构造，则会出现轴向间隙或相应的轴向空隙。通过分开地确定活塞和活塞杆相对于药筒保持器和壳体的相应的轴向位置，所得到的轴向间隙就可以在壳体和药筒保持器相互互连之前确定出。取决于所确定的或估计的活塞与活塞杆之间的轴向间隙的尺寸或大小，从一组不同尺寸的衬垫中选择至少一个衬垫。然后，在给药装置的最终组装期间或之前，将选出的合适尺寸的衬垫布置在活塞与活塞杆之间。优选地，将所述至少一个衬垫附接至活塞杆的远端端面和/或活塞的近端端面。该至少一个衬垫的附接或移位可以在预先组装的壳体和药筒保持器相互互连之前嵌入在大规模生产过程中。根据优选实施例，相对于壳体的选定基准点来确定活塞杆的远端端面的轴向位 置。相应地，还相对于药筒保持器的选定基准点来确定活塞的近端端面的轴向位置。因此，活塞和活塞杆的轴向位置优选地相对于壳体部件或药筒保持器的几何形状确定出。在这方面，当壳体和/或药筒保持器的选定基准点与适于使壳体和药筒保持器相互互连的紧固装置的轴向位置大致重合时，是有利的。壳体和药筒保持器通常以交错的布置互连，其中，药筒保持器或壳体的插入部轴向插入到壳体或药筒保持器的相应接收部中。插入部和/或接收部可以附加地包括相互对应的紧固或预固定装置，例如相互匹配的通孔和相应的卡钩或闩锁元件。此外，还可以想到的是，通常呈大致圆柱形形状的药筒保持器或壳体部件包括支撑件或抵接肩，该支撑或抵接肩用作止动部并适于为壳体和药筒保持器的相互插入移动定界(delimit)。接收部和/或插入部的自由端可以与插入部和/或接收部的相应支撑件轴向抵接，从而限定出给药装置的最终组装构造。通过相对于自由端或相对于壳体或药筒保持器的插入部或接收部的抵接肩测量活塞杆和活塞的端面之间的距离，可以精确地确定出在到达最终组装位置时活塞杆与活塞之间的轴向间隙。在本发明的另一优选实施例中，活塞和/或活塞杆的轴向位置借助感触探针或以非接触的方式借助光学传感器装置来确定。在大规模生产过程中，在药筒保持器和/或壳体的选定基准点的绝对位置也有变化的情况下，利用数字图像处理来精确地确定活塞或活塞杆的端面与选定基准点之间的轴向距离可能是有利的。根据又一优选实施例，将药筒设置在药筒保持器中以构建药筒保持器子组件。相应地，还将带有活塞杆的驱动机构设置在壳体中以构建壳体子组件。这两个组件都在确定活塞和/或活塞杆的轴向位置之前进行组装。根据本发明的另一实施例，药筒保持器和壳体借助焊接或粘结、或者借助摩擦或强制联锁(positive locking)紧固装置不可拆卸地互连。壳体和药筒保持器优选地在合适的距离衬垫已附接到活塞或活塞杆的至少一个端面之后互连。通过壳体和药筒保持器的相互组装和随后的互连，存在于驱动机构中的轴向间隙或游隙可以被有效地且持久地消除，从而该装置在一组装完成后就准备好进行初始剂量设定和分配。对于本发明还可以想到的是，预先组装好的子组件，即药筒保持器子组件和/或壳体子组件，从一组相应的子组件中选出，以使活塞与活塞杆之间的轴向间隙最小。这里，确定活塞杆的远端端面相对于壳体的轴向位置。相似地，对于一组药筒保持器子组件，可以进行相应的测量，以确定活塞的轴向位置。于是，可以对于测量到的活塞杆和活塞端面的轴向位置，对任意组实际测量的药筒保持器子组件或壳体子组件进行分类。通过利用实际测量的或以其它方式确定的各端面的位置，可以选择成对的子组件来组装给药装置，使得活塞与活塞杆之间的轴向间隙最小化或甚至被消除。取决于给定的制造和组装公差，甚至可以只是通过适当地选择相互匹配的壳体子组件和药筒保持器子组件，就能够消除轴向间隙。以此方式，距离衬垫的插入甚至可以变得多余。此外，在一个替代实施例中，所述至少一个衬垫不一定要设置在活塞与活塞杆之间。其它位置和部位，例如布置在壳体与药筒保持器之间，也是可以想到的。在另一示例中，
衬垫甚至可以用于改变药筒相对于药筒保持器的轴向位置。以此方式，衬垫甚至可以在药筒组装在药筒保持器内之前设置在药筒保持器的远端颈部与药筒本身之间。本领域技术人员应该清楚的是，在不偏离本发明的精神和范围的条件下，可以对本发明做出各种修改和变型。此外，还要指出，所附权利要求中使用的任何附图标记不应解释为限制本发明的范围。


下面将在不进行限制的条件下结合优选实施例并参照附图更详细地解释本发明，附图中图I以截面图示意性地示出了壳体子组件，图2以截面图示意性地示出了药筒保持器子组件，图3示出了壳体子组件，其中距离衬垫附接到活塞杆，图4示意性地示出了用于确定活塞杆的轴向位置并用于提供不同尺寸的距离衬垫的生产线，以及图5以纵向截面示出了组装好的给药装置。

成彼此叠置。这样，可以精确地消除大范围轴向空隙尺寸。图5最后示出了组装好的给药装置30，其中合适的距离衬垫20被定位并塞在活塞杆的远端端面与活塞的20近端端面之间。此外，壳体10和药筒保持器14彼此确实地接合，例如通过扣入配合(snap fit)。这样，药筒保持器14和壳体10因此以至少部分地嵌套或交错的方式布置。附图标记10 壳体11 驱动机构12 活塞杆13 壳体子组件14 药筒保持器15 药筒保持器子组件
16药筒18活塞20衬垫22轴向距离24轴向距离26基准点28基准点30给药装置38传感器40测量单元42选择-组装单元44供给头46生产线48供给台50供给台52供给台
54供给台56盖


一种给药装置，用于分配一剂药品，包括用于容纳药品的药筒(16)的保持器(14)，药筒(16)具有活塞(18)，活塞(18)沿轴向方向可滑动地布置在药筒(16)中；活塞杆(12)，与药筒的活塞(18)可操作地接合以分配一剂药品；以及至少一个衬垫(20)，该至少一个衬垫(20)根据活塞(18)与活塞杆(12)之间的相对距离来选择，并设置在活塞杆(12)与活塞(18)之间，用于消除活塞(18)与活塞杆(12)之间的轴向间隙。