包含BI201335、干扰素α和利巴韦林的HCV组合治疗的用药方案制作方法

C.哈芬纳, C-L.扬, G.斯坦曼, J.O.斯特恩

2012年7月18日

2010年10月27日

2009年10月30日

贝林格尔.英格海姆国际有限公司

A61K38/21GK102596201SQ201080049020

BI 干扰素 包含

1. 一种治疗患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或减轻其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗组合，所述治疗组合包括 (a)下式(1)化合物或其可药用盐2.权利要求1的方法，其中向该患者给药的化合物(1)或其可药用盐的首次剂量以重量计为其后续剂量的两倍3.一种治疗患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或减轻其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗组合，所述治疗组合包括(a)化合物(1)或其可药用盐4.权利要求3的方法，其中化合物(1)或其可药用盐在首次剂量中以约MOmg的剂量给药，且在后续剂量中以约120mg的剂量给药5.权利要求3的方法，其中化合物(1)或其可药用盐在首次剂量中以约480mg的剂量给药，且在后续剂量中以约MOmg的剂量给药6.权利要求3的方法，其中该HCV感染为基因型17.权利要求3的方法，其中该患者为未曾接受过治疗的患者8.权利要求3的方法，其中该患者对使用利巴韦林和干扰素α的组合治疗无响应9.权利要求3的方法，其中该干扰素α为聚乙二醇化的干扰素α10.权利要求3的方法，其中该干扰素α为聚乙二醇化的干扰素α-加或聚乙二醇化的干扰素α-2b11.权利要求3的方法，其中在使用化合物(1)或其可药用盐进行治疗的第一天，该化合物(1)或其可药用盐以480mg的剂量给药，且在随后的数天以MOmg/天的剂量给药12.权利要求3的方法，其中在使用化合物(1)或其可药用盐进行治疗的第一天，该化合物(1)或其可药用盐以480mg的初始剂量并以MOmg的后续剂量每天两次给药13.权利要求3的方法，其中在使用化合物(1)或其可药用盐进行治疗的第一天，该化合物(1)或其可药用盐以MOmg的剂量给药且在随后的数天以120mg/天的剂量给药14.包装的药物组合物，其包括包装，该包装含有多个剂量的化合物(1)或其可药用

本发明涉及治疗组合，其包括如本文所述的化合物⑴、干扰素α和利巴韦林本发明还涉及一种使用该治疗组合治疗患者的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法本发明还涉及给药所述治疗组合的具体用药方案本发明还提供包括本发明的治疗组合的试剂盒现有技术丙型肝炎病毒(HCV)感染为全球性人类健康问题，仅在美国每年即有约150，000 例新报告病例HCV为单股RNA病毒，其为在大多数非Α、非B型输血后及移植后肝炎病例中的鉴定出的病原体，还为急性散发性肝炎的常见原因估计超过50%感染HCV的患者变成慢性感染，且其中20%在20年内发展成肝硬化多种干扰素(特别是α-干扰素)已被批准用于治疗慢性HCV例如干扰素-α _2a ( ROFERON _A)、干扰素-α -2b ( INTRON _A)、复合干扰素 (INFERGEN ),以及这些和其它干扰素的聚乙二醇化形式，如聚乙二醇化的干扰素-a -h(PEGASYS )与聚乙二醇化的干扰素-a -2b(PEG-iNTRON )大多数患者对干扰素-α治疗没有反应，而在有反应者中，在中断治疗后6个月内存在高复发率(Liang 等人，J. Med. Virol. 40 69，1993)已在临床试验中显示，利巴韦林(一种对抗多种RNA与DNA病毒的具广谱活性的鸟嘌呤核苷类似物)当与干扰素-α组合使用时，可有效对抗慢性HCV感染(参见例如 Poynard 等人，Lancet 352 1426-1432，1998 ；Reichard 等人，Lancet 351 83-87, 1998)，且该组合疗法已被批准用于治疗HCV REBETRON (干扰素_ α -2b加利巴韦林，khering-Pl0ugh)、PEGASYS RBV (聚乙二醇化的干扰素_ α- 加利巴韦林组合疗法，Roche)；也参见 Manns 等人，Lancet 358 958-965(2001)和 Fried 等人，2002， N. Engl. J. Med. 347 975_982然而，即使使用该组合疗法，病毒应答率仍然等于或低于 50%而且，通常这些疗法会出现相关的明显副作用利巴韦林的缺点包括致畸活性 (teratogenic activity)、影响精子发育、溶血、疲劳、头痛、失眠、恶心和/或厌食联用或不联用利巴韦林的干扰素α与许多副作用相关在治疗期间，必须小心监视患者的流感样症状、抑郁、皮疹及异常血细胞计数使用干扰素α _2b加利巴韦林治疗的患者不应有严重肝脏功能失调的并发症，且在小心检测的研究中，这些受试者仅考虑接受丙型肝炎治疗某些用于治疗HCV感染的含干扰素的组合疗法还公开在下列美国专利申请公开中=US 2005/0112093、US 2005/0129659 和 US 2008/0138316已知以下化合物(1)为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效选择性抑制剂，且适用于治疗HCV感染