专利名称：涂覆粒子及涂覆粒子的制造方法药效成分中，在经口服用时呈现苦味的化合物很多。为了减轻或矫正这种药效成分的苦味、提高患者的顺应性，提出了在含有药效成分的核粒子表面涂覆甜味成分、香味成分等的方法(参照专利文献3等)。另外，已知有如下方法为了使经口服用的药效成分在胃、肠等特定部位溶解，将含有药效成分的核粒子表面用胃溶性材料、肠溶性材料等进行涂覆等。另外，还已知为了降低对植物等的药害并使杀虫、杀菌、除草等效力长时间持续，通过核粒子的涂覆来控制农药活性成分的释放量。作为在核粒子表面涂覆各种成分的方法，已知有喷涂法、浸涂法等湿式法和旋转式混合法、双轴混炼法等干式法(参照专利文献I、专利文献2、非专利文献I)。专利文献专利文献I :日本特开2007-105705号公报专利文献2 日本特开平9-132523号公报专利文献3 日本特开2008-106048号公报非专利文献非专利文献I :福森等“使用了双轴连续混炼机的干式功能性粒子设计” Kurimototechnical report No. 5
在湿法中，在涂覆基质的溶剂为水时，由于喷雾后的蒸发会需要大量能量，或在核粒子中包含因水而劣化的成分时该成分会劣化，因此存在上述成分的使用受到限制之类的问题。另外，涂覆基质的溶剂中使用有机溶剂时，如果未完全除去有机溶剂，则有时有机溶剂会残留。另一方面，就干法而言，存在涂覆率降低的情况，另外，有时涂覆层与核粒子的密合性低，涂覆层容易剥落。因此，本发明的课题在于提供一种减少上述不良情况的适于胃溶性固体制剂、肠溶性固体制剂、缓释性固体制剂、苦味抑制性固体制剂等的涂覆粒子及涂覆粒子的制造方法。本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现通过对核粒子干式涂覆羟基烷基纤维素和粘合剂，从而得到适于胃溶性固体制剂、肠溶性固体制剂、缓释性固体制剂、苦味抑制性固体制剂等的涂覆粒子。本发明是通过基于以上见解进一步进行研究而完成的。S卩，本发明包含以下的方式。(I) 一种涂覆粒子，是对核粒子覆盖涂覆层而成的，该涂覆层是包含羟基烷基纤维素和粘合剂的层。〈2〉根据上述〈I〉记载的涂覆粒子，上述粘合剂是选自聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸、高级醇、高级醇酯以及天然蜡中的至少I种。〈3〉根据上述〈I〉或〈2〉记载的涂覆粒子，上述涂覆层进一步含有溶出控制基质和/或二氧化硅。〈4〉一种涂覆粒子的制法，包括第I工序，对核粒子干式涂覆羟基烷基纤维素和粘合剂。〈5〉根据上述〈4〉记载的涂覆粒子的制法，包括 第2工序，对在第I工序中得到的粒子干式涂覆溶出控制基质和粘合剂。〈6〉根据上述〈4〉记载的涂覆粒子的制法，包括第3工序，用二氧化硅将在第I工序中得到的粒子进行外层涂覆。〈7〉根据上述〈4〉或〈5〉记载的涂覆粒子的制法，包括如下工序第2工序，对在第I工序中得到的粒子干式涂覆溶出控制基质和粘合剂；和·第3工序，用二氧化硅将在第2工序中得到的粒子进行外层涂覆(over coating)。本发明的涂覆粒子涂覆率高，易于进行药剂的溶出速度的调整且流动性优异。本发明的涂覆粒子适于胃溶性固体制剂、肠溶性固体制剂、缓释性固体制剂、苦味抑制性固体制剂等。图I是表示关于对乙酰氨基酚原料粉末和实施例I 3中得到的涂覆粒子的溶出试验的结果的图。

乳糖粒子、羟基磷灰石、碳酸钙粒子；制剂领域中作为涂覆核粒子所市售的结晶纤维素颗粒、鹿糖球形颗粒、甘露醇球形颗粒等。该核粒子也可以是速释性制剂和持续释放型制剂(缓释性制剂)等释放控制型制齐U。核粒子也可以含有惯用的添加剂。作为该添加剂，例如可举出赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、着色剂、PH调节剂、pH缓冲剂、表面活性剂、缓释剂、稳定剂、酸味料、香料、流化剂、清凉剂、甜味料、美味成分、甜味增强剂等。这些添加剂可使用在制剂领域中惯用的量。 作为医药品有效成分的药物，例如可举出镇痛剂、解热镇痛剂、头痛治疗剂、止咳齐 、祛痰剂、镇静剂、解痉剂、抗组胺剂、抗过敏剂、抗纤溶酶剂、支气管扩张剂、哮喘治疗剂、糖尿病治疗剂、肝病治疗剂、溃疡治疗剂、胃炎治疗剂、健胃消化剂、胃肠运动促进剂、高血压治疗剂、心绞痛治疗剂、降血压剂、低血压治疗剂、高脂血症治疗剂、激素剂、抗生素、抗病毒剂、磺胺剂、抗炎症剂、精神神经用剂、降眼压剂、止吐剂、止泻药、痛风治疗剂、心律失常治疗齐 、血管收缩剂、消化齐 、睡眠或催眠(诱导)剂、交感神经阻断齐 、贫血治疗齐 、抗癫痫剂、抗眩晕剂、平衡失调治疗剂、结核治疗剂、维生素缺乏症治疗剂、痴呆治疗剂、尿失禁治疗剂、镇晕剂、口腔杀菌剂、寄生虫驱除剂、维生素剂、氨基酸类、矿物质类等。更具体而言，例如可举出中枢神经系统用药(对乙酰氨基 K阿司匹林、π引哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、盐酸甲氯芬酯、氯丙嗪、托美汀钠、盐酸米那普仑、苯巴比妥等)、周围神经系统用药(依托多林、盐酸托哌酮、溴乙哌沙酯、溴甲贝那替嗪、夫洛丙酮等)、止血药(卡络磺钠、硫酸鱼精蛋白等)、循环器官用药(氨茶碱、盐酸依替福林、盐酸地尔硫卓、洋地黄毒苷、卡托普利等)、呼吸器官用药(盐酸麻黄碱、盐酸氯丙那林、枸橼酸沃克拉丁、氯哌丁、色甘酸钠等)、 消化器官用药(盐酸小檗碱、盐酸洛哌丁胺、西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁等)、冠状血管扩张药(硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米等)、维生素剂(抗坏血酸、盐酸硫胺素、泛酸钙、核黄素四丁酸酯等)、代谢性制剂(甲磺酸卡莫司他、咪唑立宾、氯化溶菌酶等)、过敏用药(盐酸赛庚啶、盐酸苯海拉明、酒石酸阿利马嗪、甲磺司特、马来酸苯海拉明等)、化疗剂(阿昔洛韦、依诺沙星、氧氟沙星、吡哌酸三水合物、左氧氟沙星等)、抗生素(红霉素、盐酸头孢卡品酯、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢克洛、头孢氨苄、克拉霉素、罗他霉素)等。作为属于农药有效成分的药物，例如可举出抗菌剂、抗病毒剂、杀菌剂、杀螨剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀鼠剂、除草剂、植物生长调节剂、肥料、药害减轻剂等。在作为医药品、农药有效成分的上述化合物中具有成盐部位的化合物中，也可含有其生理上或药学上能够容许的盐(特别是，医药上或农药上能够容许的盐等)等。作为赋形剂，例如可举出玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、多孔淀粉等淀粉类；乳糖、果糖、葡萄糖、D-甘露醇、山梨糖醇、海藻糖等糖·糖醇类；无水磷酸钙；结晶纤维素；沉降碳酸钙；硅酸钙等。作为崩解剂，例如可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。作为结合剂，例如可举出结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶粉末等。作为润滑剂，例如可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸纳等。作为着色剂，例如可举出食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号等食用颜料，食用色淀颜料，三氧化二铁等。作为pH调节剂，可举出柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。作为pH缓冲剂，可举出柠檬酸-柠檬酸钠缓冲剂等。作为表面活性剂，可举出十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇等。
作为稳定剂，例如可举出生育酚、依地酸四钠、尼克酰胺、环糊精等。作为酸味料，例如可举出抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。作为香料，例如可举出薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香兰素等。作为硫化剂，例如可举出轻质硅酸酐、水合二氧化硅等。作为清凉剂，可举出樟脑和冰片等萜系化合物(单萜醇等)等，除此之外，还可举出包含上述萜系化合物的精油、香精或粉；薄荷、留兰香、凉薄荷等的精油、香精或粉末(粉);使上述精油或香精吸附于粉末状载体(例如，糊精等)而成的物质、将精油或香精与赋形材(阿拉伯树胶等)和液体基质(水、乙醇等)混合、粉粒化而成的物质等。
作为甜味料，可举出非糖系甜味料、糖醇以及糖类等。作为非糖系甜味料，可以使用合成甜味料和天然甜味料中的任一种。作为美味成分，可举出氨基酸系美味成分(氨基酸或其盐，例如谷氨酸、谷氨酸钠、谷氨酸钾、谷氨酸盐酸盐、鸟苷酸钠、肌苷酸、肌苷酸钠、精氨酸-谷氨酸盐、天门冬氨酸、天门冬氨酸钠、甘氨酸、丙氨酸等)、肽系美味成分(L-谷氨酰基-L-谷氨酸、L-谷氨酰基-L-丝氨酸等二肽；三-L-谷氨酸、L-谷氨酰基-L-甘氨酰-L-丝氨酸等三肽等)、羧酸系美味成分(琥珀酸钠等羧酸盐等)等。还可以进一步含有具有咸味(盐味)的甜味增强剂(或咸味剂)。作为这样的甜味增强剂，可以例示氯化钠、氯化钾、磷酸盐(磷酸氢钾、磷酸氢钠等)等。甜味增强剂(或咸味剂)为中性盐，例如大多是解离成钠离子和/或氯离子(氯化物离子)的盐。作为能够在核粒子中含有的成分，除此之外，可举出抗氧化剂或防氧化剂、分散齐U、悬浮剂、助溶剂、增粘剂(羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、明胶等水溶性高分子；羧甲基纤维素等纤维素醚类等)、防腐剂或保存剂(尼泊金甲酯、尼泊金丁酯等尼泊金类等)、杀菌剂或抗菌剂(苯甲酸钠等苯甲酸类等)、抗静电剂、矫味剂或掩蔽剂、矫臭剂、消泡剂、等张化齐U、无痛剂等。这些添加剂可以单独使用I种或者组合使用2种以上。核粒子的制法没有特别限定，可以采用通常的造粒方法。在涂覆层中使用的羟基烷基纤维素例如可通过使氢氧化钠作用于原料纤维素与氢氧化钠而制成碱性纤维素，接着，使碱性纤维素与烯化氧发生取代反应而得到。取代反应后，可以在反应液中加入乙酸、盐酸等酸来中和氢氧化钠，然后进行精制。通过该取代反应，从而纤维素的葡萄糖环单元中的-OH基的一部分或全部被-O- (R-O)m-H基取代。在此，R表示2价的烷基。M是I以上的自然数。应予说明，作为R，优选乙烯基或丙烯基，特别优选丙烯基。就羟基烷基纤维素而言，优选相对于羟基烷基纤维素的总重量，羟基烷基(-(R-O)m-H)的含量处于40 80重量％的范围，更优选处于53 78重量％的范围。应予说明，轻基烷基的含量可以通过利用USP24 (美国药典)的方法等求得。作为取代反应中使用的烯化氧，可举出环氧乙烷、环氧丙烷等。其中，在本发明中优选使用环氧丙烷。如果使用环氧丙烷进行取代反应，则可得到羟丙基纤维素。就羟基烷基纤维素而言，2%水溶液在20°C的粘度优选处于2. O 4000mPa · s的范围，更优选处于2. O 2000mPa · s的范围，进一步优选在2. O IOOOmPa · s的范围。粘度可使用例如B型粘度计进行测定。粘度是表示羟基烷基纤维素的聚合度的指标。如果粘度变高，则得到的固体制剂的拉抻强度有轻微变高的趋势。另外，如果粘度变低，则得到的固体制剂的崩解时间有变短的趋势。本发明中使用的羟基烷基纤维素的体积平均粒径优选为O. I 20μπι，更优选为O. I ομπι。羟基烷基纤维素粒子的形状没有特别限定，优选不定形或纤维形状。应予说明，在本发明中，体积平均粒径是使用激光衍射式粒度分布测定装置(例如，LDSA-2400 ;東日本2 二一夕社制)，在气压3. 5kgf/cm2、焦距IOOmm的条件下测定而得的粒度分布中的累计值50%的粒度D5tl的值。另外，粒子形状可以利用扫描型电子显微镜(例如，JSM-7330 ；日本电子公司制)观察。涂覆层中的羟基烷基纤维素的含量没有特别限定，但优选在涂覆粒子中为5 70重量％，更优选为10 60重量％。涂覆层中使用的粘合剂只要具有使核粒子与涂覆层粘结的功能就没有特别限定。作为粘合剂，例如可举出有机脂肪酸(月桂酸、棕榈酸、肉豆蘧酸、硬脂酸等)、有机脂肪酸的酯衍生物、高级醇(棕榈醇、硬脂醇等)、脂肪酸甘油酯(单硬脂酸甘油酯等)、聚乙 二醇类(聚乙二醇6000等)、天然蜡(巴西棕榈蜡、米糠蜡等)等蜡样物质等。其中，优选选自聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸、高级醇、高级醇酯以及天然蜡中的至少I种，特别优选聚乙二醇。粘合剂优选亲水性粘合剂。另外，优选熔点为40 70°C，特别优选熔点为50 65°C。粘合剂的体积平均粒径优选I 100 μ m,更优选I 50 μ m,更进一步优选I 20 μ m0涂覆层中的粘合剂的含量没有特别限定，优选在涂覆粒子中为O. I 20重量％，更优选为O. 5 15重量％。在涂覆层中的羟基烷基纤维素与粘合剂的重量比(羟基烷基纤维素/粘合剂)没有特别限定，优选为99/1 50/50，更优选为95/5 70/30。在涂覆层中，除了含有羟基烷基纤维素和粘合剂以外，还可以含有其它涂覆基质。该涂覆基质的体积平均粒径优选为O. I 100 μ m，更优选为O. I 50 μ m。作为其它涂覆基质，可举出高分子基质、无机粉粒、药物等有效成分等。另外，在上述中，可将作为能够在核粒子中含有的物质而例示的添加剂用作其它涂覆基质。作为高分子基质，能够举出合成高分子、天然高分子。具体而言，可举出丙烯酸系高分子、生物体分解性高分子、聚乙烯系高分子等。作为丙烯酸系高分子，例如可举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯聚合物等。作为生物体分解性高分子，例如可举出由L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、乙醇酸、ε -己内酯、N-甲基吡咯烷酮等构成的均聚物、共聚物或这些聚合物的混合物、聚己内酰胺、甲壳质、壳聚糖等。作为聚乙烯系高分子，例如可举出聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、PVA共聚物等。作为高分子基质，可优选使用肠溶性涂覆基质、胃溶性涂覆基质、水不溶性涂覆基质、缓释性涂覆基质、水溶性涂覆基质等溶出控制基质。其中，可举出水不溶性涂覆基质作为优选的高分子基质。这些高分子基质可以单独使用I种或组合使用2种以上。例如，可举出水不溶性涂覆基质与肠溶性涂覆基质的组合和水不溶性涂覆基质与水溶性涂覆基质的组合作为优选的组合。作为肠溶性涂覆基质，可以使用实质上在酸性液下不溶且在碱性液下可溶的高分子。例如，可举出甲基丙烯酸共聚物LD (EudragitL30D55 ;EVONIK公司制)、甲基丙烯酸共聚物L (Eudragit LlOO ;EVONIK公司制)、甲基丙烯酸共聚物S (Eudragit SlOO ；EVONIK公司制)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(AQ0AT)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、Aquateric (CAP水分散体)、玉米醇溶蛋白
坐寸ο作为水不溶性涂覆基质，可以使用虽然几乎不溶于水，但可溶解或均匀地分散在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮等有机溶剂中的物质。例如，可举出乙基纤维素；紫胶等水不溶性天然树脂；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Eudragit RS ；EV0NIK公司制)、甲基丙烯酸共聚物RSPO (Eudragit RSPO ;EV0NIK公司制)等水不溶性丙烯酸系高分子等。其中，优选水不溶性丙烯酸系高分子。
作为水溶性涂覆基质，可举出甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。作为无机粉粒，可举出滑石、氯化钠、柠檬酸钠、软质硅酸酐(二氧化硅)、沉降碳酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氧化钛等。其中，优选二氧化硅。通过配合无机粉粒而使固体制剂的流动性变高。 本发明的涂覆粒子可通过使用公知的涂覆方法对核粒子覆盖涂覆层而得到。作为涂覆方法，虽然可举出在造粒手册(日本粉体工业技术协会编，Ohmsha公司)、经口给药制剂的处方设计(京都大学大学院药学研究科教授桥田充编，药业时报社)、粒子设计工程学(粉体工学会编，工业图书)、粒子设计与制剂技术(粉体工学会制剂和粒子设计部会部会长川岛嘉明编，药业时报社)那样的刊物中记载的方法，但在本发明中优选干式涂覆法。干式涂覆法是如下方法，S卩，通过将羟基烷基纤维素和粘合剂以及溶出控制基质、二氧化硅等其它涂覆基质(以下，有时将它们称为“涂覆层用粉末”)与核粒子混合，并将它们搅拌，从而使涂覆层用粉末附着覆盖在核粒子的表面。为了使涂覆层用粉末易于附着覆盖于核粒子，优选边加热边进行搅拌。搅拌时的温度在粘合剂的熔点附近，优选比该熔点低O. 5 10°C的温度，更优选比该熔点低O. 5 7°C的温度。粘合剂是聚乙二醇时，搅拌时的温度优选为40 120°C，更优选为45 100°C。如果温度过高，则核粒子之间、涂覆层用粉末之间等发生热粘接，易于产生凝集物。如果温度过低，则涂覆率有降低的趋势。应予说明，搅拌时的温度是搅拌槽的温度。作为在干式涂覆中使用的搅拌机,例如,可举出Henschel mixer (商品名，三井矿山公司制)、SUPER MIXER(商品名，川田制作所公司制)、Q MIXER(商品名，三井矿山公司制)、Mechano Fusion System (商品名，H0S0KAWAMICR0N 公司制)、MECHANO MILL (商品名，冈田精工公司制)、双轴混炼机、旋涡混合器、振动磨机、V型混合机等。另外，在少量处理的情况下，可以使用旋转蒸发器。在本发明中，通过将羟基烷基纤维素和粘合剂以及溶出控制基质、二氧化硅等其它涂覆基质一并与核粒子混合、搅拌，从而能够进行干式涂覆。另外，在本发明中，优选通过对核粒子干式涂覆羟基烷基纤维素和粘合剂(第I工序)、接着干式涂覆溶出控制基质和粘合剂(第2工序)而得到的涂覆粒子，更优选通过对核粒子干式涂覆羟基烷基纤维素和粘合齐IJ (第I工序)、接着用二氧化硅进行外层涂覆(第3工序)而得到的涂覆粒子，进一步优选通过对核粒子干式涂覆羟基烷基纤维素和粘合剂(第I工序)、干式涂覆溶出控制基质和粘合齐IJ(第2工序)、接着用二氧化硅进行外层涂覆(第3工序)而得到的涂覆粒子。由上述干式涂覆得到的涂覆粒子的流动性和缓释性特别优异。另外，可以通过I次操作来干式涂覆涂覆层用粉末，也可以分成多次来干式涂覆涂覆层用粉末。作为本发明的涂覆粒子的固体制剂，在涂覆后，如有需要，还可以实施膜涂覆、糖衣、薄层糖衣、无糖糖衣、无糖薄层糖衣等其它涂覆。另外，在得到涂覆颗粒、细粒、药物粒子时，也可以与其它赋形剂一同压缩，制成片剂。或者，也可以填充入胶囊，制成胶囊剂。此外，还可以直接作为颗粒剂、细粒剂来分包、服用。或者，还可以制成使用时溶解型制剂、口腔内快速崩解片、缓释性制剂、膜片型制剂、胶状制剂、冻胶状制剂。实施例接下来，示出实施例更具体地说明本发明。应予说明，本发明不限于这些实施例。实施例I在容量50ml的三角烧瓶中加入粒径范围为75 106 μ m的对乙酰氨基酚原料粉
末2.0g。将该烧瓶安装在旋转蒸发器上。然后，添加体积平均粒径6. 27μπι的羟丙基纤维素(商品名HPC_H，日本曹达公司制)O. Ig和体积平均粒径11. 23μπι的聚乙二醇(PEG6000 ;熔点55 60。。)O. Olg，在室温下混合I分钟。接着，将上述烧瓶浸在55°C的恒温液槽中，以77rpm旋转10分钟。将该操作重复15次。接下来，添加体积平均粒径8. 87μπι的甲基丙烯酸共聚物(水不溶性涂覆基质Eudragit RSPO ；EV0NIK公司制)O. Ig和体积平均粒径11. 23 μ m的聚乙二醇(PEG6000 ;熔点55 60°C ) O. Olg,在室温下混合I分钟。接着，将上述烧瓶浸在55°C的恒温液槽中，以77rpm旋转10分钟。将该操作重复5次。从烧瓶中取出被处理了的粒子。使用53 μ m筛，通过空气喷射筛(AJS)法，分级I分钟。得到收率89. 57%且涂覆率80. 1%的涂覆粒子。应予说明，涂覆率是通过从分级后的涂覆粒子的重量中减去对乙酰氨基酚的投料重量，将其除以涂覆处理中使用的羟丙基纤维素、聚乙二醇以及甲基丙烯酸共聚物的总计重量而求得的值。实施例2在容量50ml的三角烧瓶中加入粒径范围为75 106 μ m的对乙酰氨基酚原料粉
末2.0g。将该烧瓶安装在旋转蒸发器上。然后，添加体积平均粒径6. 27μπι的羟丙基纤维素(商品名HPC_H，日本曹达公司制)O. Ig和体积平均粒径11. 23μπι的聚乙二醇(PEG6000 ;熔点55 60。。)O. Olg，在室温下混合I分钟。接着，将上述烧瓶浸在55°C的恒温液槽中，以77rpm旋转10分钟。将该操作重复10次。接下来,添加体积平均粒径8. 87 μ m的甲基丙烯酸共聚物(EudragitRSPO ；EV0NIK公司制)O. Ig和体积平均粒径11. 23 μ m的聚乙二醇(PEG6000 ;熔点55 60。。)O. Olg，在室温下混合I分钟。接着，将上述烧瓶浸在55°C的恒温液槽中，以77rpm旋转10分钟。将该操作重复10次。
从烧瓶中取出被处理了的粒子。使用53 μ m筛，通过空气喷射筛(AJS)法，分级I分钟。得到收率89. 2%且涂覆率79. 39%的涂覆粒子。应予说明，涂覆率是通过从分级后的涂覆粒子的重量中减去对乙酰氨基酚的投料重量，将其除以涂覆处理中使用的羟丙基纤维素、聚乙二醇以及甲基丙烯酸共聚物的总计重量而求得的值。实施例3在容量50ml的三角烧瓶中加入粒径范围为75 106 μ m的对乙酰氨基酚原料粉
末2.0g。将该烧瓶安装在旋转蒸发器上。然后，添加体积平均粒径6. 27μπι的羟丙基纤维素(商品名HPC_H，日本曹达公司制)O. Ig和体积平均粒径11. 23μπι的聚乙二醇(PEG6000 ;熔点55 60。。)O. Olg，在室温 下混合I分钟。接着，将上述烧瓶浸在55°C的恒温液槽中，以77rpm旋转10分钟。将该操作重复20次。从烧瓶中取出被处理了的粒子。使用53 μ m筛，通过空气喷射筛(AJS)法，分级I分钟。得到收率84. 38%且涂覆率70. 31%的涂覆粒子。应予说明，涂覆率是通过从分级后的涂覆粒子的重量中减去对乙酰氨基酚的投料重量，将其除以涂覆处理中使用的羟丙基纤维素、聚乙二醇以及甲基丙烯酸共聚物的总计重量而求得的值。对在实施例I 3中得到的涂覆粒子和对乙酰氨基酚原料粉末进行溶出试验。溶出试验是根据JP XV桨法，在桨转速100rpm、900ml纯水、37°C的条件下实施的。对乙酰氨基酚的溶出浓度由吸光度(285nm)求得。将结果示于图I。如图I所示，对乙酰氨基酚原料粉末在经过O. 5分钟后溶出浓度达到90%，经过I分钟后溶出浓度达到100%。实施例I和2中得到的涂覆粒子即使经过约I分钟后溶出浓度也仅为50%以下，经过5分钟后溶出浓度达到约95%。实施例3中得到的涂覆粒子经过约I分钟后溶出浓度为25%以下，经过5分钟后溶出浓度达到约70%，经过30分钟后溶出浓度为约 90%ο另外，用羟基烷基纤维素溶液涂覆对乙酰氨基酚原料粉末而得的固体制剂有粘着性，流动性差。与此相对，实施例I 3中得到的涂覆粒子的流动性均优异。虽然详细地且参照特定的实施方式说明了本发明，但可以在未脱离本发明的精神和范围的条件下进行各种修正、变更，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。本申请基于2010年6月8日申请的日本专利申请2010-130663，其内容作为参照援引于此。


本发明涉及一种涂覆粒子，其是对核粒子覆盖涂覆层而成的，该涂覆层是包含羟基烷基纤维素和粘合剂的层。