专利名称：抗微生物剂涂覆的医学制品的制作方法抗微生物剂涂覆的医学制品相关串请的交叉引用本申请要求均在2010年5月25日提交的美国临时专利申请No. 61/348，044和No. 61/348，157的权益，上述专利申请全文均以引用的方式并入本文。旨在被人操作者触摸或因此与人组织接触的表面将暴露于通常或偶然在皮肤和粘膜组织上发现的微生物。特别值得关注的是将长时间接触组织的表面，其中细菌可移植、生长并且可能形成生物膜。这些表臭名昭著。静脉通路导管、导尿管、气管内管、鼻胃管、饲管以及进入天然或形成的管口的其它装置存在引起感染的风险，这些感染对于患者而言具有非常严重的后果。生物膜为胞外聚合物基体中包被的微生物的结构化群落，其通常被牢固地粘附到生物材料和宿主组织的表面。细菌生物膜为长时间暴露于水流体和体液的材料的发展中的一个重要问题，用于以下若干不同的应用领域医疗器材、用于食品加工和其它··工业应用的过滤系统、用于海洋建筑物和其它防污应用的涂层。当与“游离的”病原体相比，生活在生物膜中的细菌对宿主防御和抗生素或抗微生物治疗具有显著更大的抗性，从而在使用留置装置和其它组织接触装置期间增加感染的可能性。据信，生物膜在导尿管相关尿路感染(CAUTI)和呼吸器相关肺炎(VAP)中具有重要作用。CAUTI在医院获得性感染(HAI)占最大百分比，并且为院内血流感染的第二个最常见原因。VAP在所有HAI中具有最高发病率，因为大约15%的VAP患者会死亡。VAP也可为治疗HAI费用最昂贵的一种(每次发作为20，000-50，000美元)，并且对于带有长期导尿管的患者具有介于25%和40%之间的发病率。以举例的方式，并且不受理论的束缚，导尿管表面上生物膜的形成可按如下步骤进行1) 一旦插入导管，导管表面便被细菌(其中一些为脲酶产生菌)初始移植，所述细菌起初存在于尿道周皮肤上且能够迁移到尿道的上皮面与导管之间的膀胱中。这些细胞到导管表面的吸附可通过主要由吸附的蛋白构成的有机调节膜的形成来促进。2)形成主要由细菌胞外多糖的基体包被的细菌生物膜群落。最初引起尿路感染(UTI)的生物膜前驱物形成细菌通常为表皮葡萄球菌(s. epidermidis)、大肠杆菌(E. coli)或粪肠球菌(E. faecalis),其中大肠杆菌为CAUTI的最主要原因。使用较长的导管插入时，出现的其它菌种包括铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)、奇异变形菌(P. mirabilis)和肺炎克雷伯菌(K. pneumoniae)。当导管在适当的位置时，这些后期细菌更难以用抗生素进行处理。3)生长生物膜(包括能够产生脲酶的菌种)的存在会导致尿的PH由于脲酶对尿素的作用而升高。4)当尿液变成碱性时，磷酸钙和磷酸铵镁晶体沉淀并累积在导管表面上生长的生物膜基体中。5)碱性尿中持续的晶体形成以及生物膜的持续生长导致严重的结壳，并且最终阻塞需要对患者进行重新插管的装置。因此，防止在导管上定植和形成生物膜可在防止CAUTI以及血流感染(BSI)中起到了很大的作用。已尝试通过组合物或使用抗微生物药递送系统来提供表面，该表面为固有地抗微生物的。这些表面由于以下三个重要原因而在减少生物膜形成上可不充分有效1)当用作递送系统时，抗微生物剂或活性剂在医学制品的使用寿命结束之前很久可能会耗尽。2)表面抗微生物性能最终会削弱为死细胞，尿道中的高有机负载量以及其它吸附生物材料会掩盖所述表面的抗微生物性质；并且3)在导管材料或外部涂层中的抗微生物剂未能充分洗提。因此，某些医疗器材的表面(特别是接触潮湿的哺乳动物组织的那些)为根据适量的水分、温度、营养物和接受表面的可用性而茁壮生长和繁殖的细菌、真菌、藻类以及其它单细胞微生物提供了合适的栖息地。当这些生物体新陈代谢时，它们会产生化学副产物。这些化学物质可为毒素和/或致热原。因此，这些微生物及其代谢产物可能会对使用者造成严重的健康风险，其范围从轻微的组织刺激到更严重的中毒反应和疾病。使该问题更为复杂的是大多数静脉通路导管、导尿管、气管内管、NG管和其它患者接触装置由柔性塑料制成且通常由弹性体塑料制成。此外，这些装置可在插入和使用期间重复移动和弯曲。其可极其难以粘附到此类表面。需要防止制品被微生物定植的简单方法和/或减少以将持久地粘附到柔性和弹 性体基底的方式出现在表面上的活微生物的数量的方法。
根据对与有意接触哺乳动物的皮肤或黏膜组织或内部组织表面上的活微生物的数目进行控制的一般需求，本发明提供了一种抗微生物聚合物组合物，其在一些实施例中可用于形成与柔性和/或弹性体表面结合的涂层。该抗微生物聚合物可包括化学组分，这些化学组分可向施用所述化学组分的制品赋予其它所需性质(如，抗粘附性质、光滑性或较低摩擦系数以有利于插入、增加表面能等)。这些阳离子硅烷优选地赋予或改善粘附的基本上非浸析性组合物的抗微生物活性。在一些实施例中，可针对聚合物的组分的光学透明性质对其进行选择。因此，在一个方面，本发明提供了一种制品。该制品可包括包含具有多个侧基的乙烯基聚合物的涂料组合物；和包含具有第一患者接触表面和第二表面的第一弹性体基底的医疗器材。侧基可包括含有阳离子部分的第一侧基、含有非极性部分的第二侧基和含有第一有机硅部分的第三侧基。乙烯基聚合物可持久地粘附到第一患者接触表面。涂料组合物可基本上不含无机填充剂。在所述制品的任何上述实施例中，阳离子部分可选自季胺部分、质子化叔胺部分和质子化仲胺部分。在任何上述实施例中，有机硅部分包括有机硅烷或有机硅烷酯。在任何上述实施例中，涂料组合物可用存在于涂料组合物中的附加游离硅烷来沉积和固化。在一些实施例中，附加游离硅烷可为具有至少一个直链或支链的6-22个碳原子的烷基的季铵硅烷或质子化叔氨基硅烷。在任何上述实施例中，涂料组合物还可包含附着性促进组分。在一些实施例中，聚合物可能不包含侧基，该侧基包括羧酸酯或烷氧基化物化学基团。在任何上述实施例中，在乙烯基聚合物中，阳离子胺摩尔当量与有机硅摩尔当量的比率可为约O. 1:1至约10:1。在任何上述实施例中，源自于聚合物上的阳离子基团以及存在的任何阳离子季氨基硅烷、质子化叔氨基硅烷或质子化仲氨基硅烷的非浸析性阳离子胺的总浓度可为至少300克非挥发性涂料组合物/当量阳离子基团并且不超过3000克非挥发性涂料组合物/当量阳离子基团。在任何上述实施例中，涂料组合物的源自于所述聚合物上以及所述涂料组合物中存在的任何游离硅烷上的硅烷官能团的硅烷当量为至少200克非挥发性涂料组合物/当量硅烷，并且不超过4000克非挥发性涂料组合物/当量硅烷基团。在任何上述实施例中，侧基部分中的至少一种可包含含氟化学成分。在一些实施例中，第二侧基可包含含氟化学成分。在任何上述实施例中，有机聚合物粘附到其的患者接触表面可为玻璃、金属、金属氧化物、陶瓷或聚合物表面。在任何上述实施例中，第一基底还可包含第一表面上的耐用金属氧化物层。在任何上述实施例中，第一基底的第二侧面可粘附到第二基底。在一些实施例中， 第一基底可通过化学键合、热粘结、粘合剂、机械紧固件或任何前述方式的组合粘附到第二基底。在任何上述实施例中，医疗器材包括内窥镜、气管内管、血管内导管、导尿管、伤口敷料、听诊器隔膜、听诊器管、呼吸器管、患者饲管、外科引流管和旨在用于接触哺乳动物组织的其它平坦的、管状的或成形的柔性医疗器材。在另一个方面，本发明提供了一种制品。该制品可包括包含具有多个侧基的乙烯基聚合物的涂料组合物；和包含具有第一体液接触表面和第二表面的第一弹性体基底的医疗器材。侧基可包括含有阳离子部分的第一侧基、含有非极性部分的第二侧基和含有第一有机硅部分的第三侧基。乙烯基聚合物可持久地粘附到第一体液接触表面。涂料组合物可基本上不含无机填充剂。在所述制品的任何上述实施例中，阳离子部分可选自季胺部分、质子化叔胺部分和质子化仲胺部分。在任何上述实施例中，有机硅部分包括有机硅烷或有机硅烷酯。 在任何上述实施例中，涂料组合物可用存在于涂料组合物中的附加游离硅烷来沉积和固化。在一些实施例中，附加游离硅烷可为具有至少一个直链或支链的6-22个碳原子的烷基的季铵硅烷或质子化叔氨基硅烷。在任何上述实施例中，涂料组合物还可包含附着性促进组分。在一些实施例中，聚合物可能不包含侧基，该侧基包括羧酸酯或烷氧基化物化学基团。在任何上述实施例中，在乙烯基聚合物中，阳离子胺摩尔当量与有机硅摩尔当量的比率可为约O. 1:1至约10:1。在任何上述实施例中，源自于聚合物上的阳离子基团以及存在的任何阳离子季氨基硅烷、质子化叔氨基硅烷或质子化仲氨基硅烷的非浸析性阳离子胺的总浓度可为至少300克非挥发性涂料组合物/当量阳离子基团并且不超过3000克非挥发性涂料组合物/当量阳离子基团。在任何上述实施例中，涂料组合物的源自于所述聚合物上以及所述涂料组合物中存在的任何游离硅烷上的硅烷官能团的硅烷当量为至少200克非挥发性涂料组合物/当量硅烷，并且不超过4000克非挥发性涂料组合物/当量硅烷基团。在任何上述实施例中，侧基部分中的至少一种可包含含氟化学成分。在一些实施例中，第二侧基可包含含氟化学成分。在任何上述实施例中，有机聚合物粘附到其的体液接触表面可为玻璃、金属、金属氧化物、陶瓷或聚合物表面。在任何上述实施例中，第一基底还可包含第一表面上的耐用金属氧化物层。在任何上述实施例中，第一基底的第二侧面可粘附到第二基底。在一些实施例中，第一基底可通过化学键合、热粘结、粘合剂、机械紧固件或任何前述方式的组合粘附到第二基底。在另一个方面，本发明还提供一种制备被涂覆的制品的方法。所述方法可包括形成包含具有多个侧基的乙烯基聚合物的涂料组合物并使该涂料组合物与第一基底的第一表面在适于将聚合物粘附到第一表面的条件下进行接触。所述多个侧基可包括含有第一阳离子部分的第一侧基、含有非极性部分的第二侧基和含有第一有机硅部分的第三侧基。所述组合物可基本上不含无机填充剂。第一基底可包含医疗器材的弹性体部分。在所述方法的任何实施例中，形成第一涂料组合物可包括形成乙烯基聚合物在溶剂中的乳液或分散体。在所述方法的任何上述实施例中，乙烯基聚合物还包含第三侧基，其中第三侧基包含非极性组分。在所述方法的任何上述实施例中，形成第一涂料组合物还可包括形成包含催化 剂化合物以在固化期间加速硅烷水解和/或缩合反应的第一涂料组合物。在所述方法的任何上述实施例中，形成第一涂料组合物还可包括形成包含附着性促进剂的第一涂料组合物。在所述方法的任何上述实施例中，形成第一涂料组合物还可包括形成包含游离的第二阳离子硅烷组分和/或第二阳离子部分的第一涂料组合物。在任何上述实施例中，所述方法还可包括在使第一涂料组合物与表面接触后冲洗表面。在任何上述实施例中，所述方法还可包括将第一基底联接至第二基底。在任何上述实施例中，所述方法还可包括在使第一涂料组合物与第一基底的第一表面接触之前，使第二涂料组合物与第一基底的第一表面接触。在另一个方面，本发明提供了一种根据所述方法的任何上述实施例制备的制品。在另一个方面，本发明还提供一种制备被涂覆的制品的方法。所述方法可包括形成包含具有多个侧基的乙烯基聚合物的涂料组合物并使该涂料组合物与第一基底的第一表面在适于将聚合物粘附到第一表面的条件下进行接触。所述多个侧基可包括含有第一阳离子部分的第一侧基、含有非极性部分的第二侧基和含有第一有机硅部分的第三侧基。所述组合物可基本上不含无机填充剂。第一基底可包含弹性体型体液接触基底。在所述方法的任何实施例中，形成第一涂料组合物可包括形成乙烯基聚合物在溶剂中的乳液或分散体。在所述方法的任何实施例中，乙烯基聚合物还包含第三侧基，其中第三侧基包含非极性组分。在所述方法的任何实施例中，形成第一涂料组合物还可包括形成包含催化剂化合物以在固化期间加速硅烷水解和/或缩合反应的第一涂料组合物。在所述方法的任何实施例中，形成第一涂料组合物还可包括形成包含附着性促进剂的第一涂料组合物。在所述方法的任何实施例中，形成第一涂料组合物还可包括形成包含游离的第二阳离子硅烷组分和/或第二阳离子部分的第一涂料组合物。在任何实施例中，所述方法还可包括在使第一涂料组合物与表面接触后冲洗表面。在任何实施例中，所述方法还可包括将第一基底联接至第二基底。在任何实施例中，所述方法还可包括在使第一涂料组合物与第一基底的第一表面接触之前，使第二涂料组合物与第一基底的第一表面接触。在另一个方面，本发明提供了一种根据所述方法的任何实施例制备的制品。在另一个方面，本发明提供了一种包含涂层的医疗器材制品。该涂层可来源于包含游离硅烷组分和具有多个侧基的乙烯基聚合物的组合物。侧基可包括含有第一季铵组分的第一侧基和含有第一有机硅部分的第二侧基。乙烯基聚合物可持久地粘附到表面。在任何实施例中，所述组合物可基本上不含无机填充剂。在任何实施例中，游离硅烷可为季铵硅烷。在任何实施例中，游离季铵硅烷包含附接到季胺的至少一个直链或支链C8-C22烷基。词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可以提供某些有益效果的本发明的实施例。然而，在相同的情况或其它情况下，其它实施例也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施例的表述并不暗示其它实施例是不可用的，且并非意图将其它实施例排除在本发明范围之外。如本文所用，“一种(个)”、“所述(该)”、“至少一种(个)”以及“一种或多种(一个或多个)”可互换使用。因此，例如包含“一种”硅质基底的制品可被理解为该制品可包含“一种或多种”娃质基底。术语“和/或”是指所列要素的一个或全部，或所列要素的任何两个或更多个的组 口 O还有,本文通过端点表述的数值范围包括该范围内的所有数值(比如，I到5包含1,1.5、2、2· 75,3,3. 80、4、5 等)。本发明的上述发明内容并非意图描述本发明的每一个公开的实施例或每种实施方式。以下更具体地举例说明了示例性实施例。在整个专利申请的若干地方，通过实例列表提供了导引，其中可以按多种组合方式来使用实例。在每一种情形下，所列举的列表仅仅作为代表性群组，而不应被理解为排他性列表。

所示出的具体构造和组件布置方式。本发明能够具有其它实施例，并且能够以多种方式实践或实施。另外还应当理解，本文所用的措辞和术语是为了说明的目的，不应被认为是限制性的。本文所用“包括”、“包含”、“含有”或“具有”及其变型形式是指涵盖列在其后的项目及其等同形式以及额外项。除非另外规定或限制，否则术语“支承”和“偶合”及其变型形式以其广义使用，并且涵盖直接和间接支承与偶接。应当理解，其它的实施例也可被采用，并且可在不脱离本发明范围的情况下作出结构变化或逻辑变化。此夕卜，诸如“前”、“后”、“顶部”、“底部”之类的术语仅用于描述元件彼此的关系，而决不用来描述装置的具体取向，也不用来指示或暗示装置的必要或需要的取向，或用来规定本文所述发明在使用过程中的操作、安装、显示或设置方式。术语“患者接触表面”是指旨在接触哺乳动物皮肤、组织、体液、天然存在或形成的身体管口(如，静脉通道孔口，外科手术孔口)或体腔的医疗器材表面。术语“抗微生物剂”是指杀灭微生物或抑制其生长的材料。术语“阳离子”或“阳离子基团”是指具有正电荷的胺基，诸如季胺基团、质子化叔胺基团和质子化仲胺基团。应当理解，这些基团可与带负电的抗衡离子缔合，该带负电的抗衡离子可为任何合适的具有一个或多个负电荷的抗衡离子。典型的抗衡离子包括卤素离子、有机羧酸根离子、硫酸根离子和磷酸根离子，包括α-和β-羟基酸根离子、硫酸根离子、甲基硫酸根离子、烷基硫酸根离子、磷酸根离子等。术语“硅烷”是指具有四个附接到硅原子的基团的化合物。也就是说，硅烷具有含
硅基团。术语“烷氧基甲硅烷基”是指具有直接键合到硅原子的烷氧基的含硅基团。所述烷氧基甲硅烷基可具有(例如)式Si (OR) (Rx) 2，其中R为烷基并且每个Rx独立地为羟基、烷氧基、烷基、全氟烷基、芳基、芳烷基或有机硅的一部分。术语“酯等同物”是指可以加热方式及/或催化方式由R〃0H置换的基团，例如硅烷酰胺基(RNR’Si)、硅烷醇烷酸根(RC(O)OSi)、Si-O-Si、SiN(R)-Si、SiSR 和 RC0NR’Si。R 和R’经独立选择并且可包括氣、烧基、芳烧基、稀基、块基、环烧基和取代的类似物，例如烧氧基烧基、氣基烧基和烧基氣基烧基。R"可与R和R’相同，不同的是R"不可为H。术语“羟基甲硅烷基”是指具有直接键合到硅原子的羟基的含硅基团。所述羟基甲硅烷基可具有(例如)式-Si (OH) (Rx)2，其中Rx为烷基、全氟烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、羟基或有机硅的一部分。通常将具有羟基甲硅烷基的化合物称为“硅烷醇”。硅烷醇为硅烷的子集。术语“有机硅”或“硅氧烷”是指包含硅-氧-硅键基团的部分。任何其它合适的基团均可附接到硅原子。此类键可由第一硅烷(如，第一含硅基团如第一烷氧基甲硅烷基或羟基甲硅烷基)与第二硅烷(如，第二含硅基团如第二烷氧基甲硅烷基或羟基甲硅烷基)的反应生成。在一些实施例中，有机娃为“有机娃网络”的一部分。当第一娃烧(即，第一含娃基团)与第二硅烷(如，第二含硅基团)以及第三硅烷(如，第三含硅基团如第三烷氧基甲硅烷基或羟基甲硅烷基)反应或者当第一硅烷(如，第一含硅基团)与第二硅烷(如，第二含硅基团)以及第三硅烷(如，第三含硅基团)和第四硅烷(如，第四含硅基团例如第四烷氧基甲娃烧基或轻基甲娃烧基)反应时犾得有机娃网络。如本文所用，短语“具有多个(a plurality of)侧基的聚合物材料”、“具有多个(multiple)侧基的聚合物材料”或类似的短语可互换使用，以表示具有至少三种不同类型侧基的聚合物材料。所述许多个侧基包括(I)含有阳离子基团的第一侧基；(2)含有非极性基团的第二侧基；和(3)具有有机硅烷基团的第三侧基。所述具有许多个侧基的聚合物材料可通过许多个有机硅烷基团的缩合反应进行交联。此外，聚合材料可共价偶合到包含金属氢氧化物基团如硅烷醇基团或优选多个硅烷醇基团的表面。如本文所用，术语“体液接触基底”是指可与哺乳动物体液包括但不限于血液、尿液、粪便、唾液、伤口渗出物、脊髓液等进行一次或多次接触的任何表面。实例包括一次性医疗器材例如导管以及耐用表面如患者用温度计、门诊室内的高触感表面如床身导轨、呼叫按钮、门把手、墙壁、窗帘、托盘、供应车、静脉注射泵、引线、手术灯、水槽、用于手术室或重病监护室等中的医疗设备。如本文所用，术语“非浸析”是指抗微生物组合物在接触含水液体的同时基本上不从聚合物涂覆的组合物扩散出或扩散开，如通过下文描述的抗微生物浸析测试工序所述。如本文所用，“游离硅烷”是指不包含乙烯基并因此使其不能与乙烯基聚合物主链反应的硅烷化合物。然而，游离硅烷能够与乙烯基聚合物上的硅烷侧基反应。在一些实施例中，“游离硅烷”可具有抗微生物性质。示例性抗微生物游离硅烷可见于美国专利No. 5，013，459 (第7列第30行至第9列第9行)，其全文以引用的方式并入本文。本发明通常涉及包含抗微生物涂层的医疗器材和制备所述包含抗微生物涂层的医疗器材的方法。许多器材还包含患者接触表面。在一些实施例中，基底包括柔性或弹性体基底。如本文所用，柔性是指可易于用手弯曲90度的材料。通常，可容易地用手将这些材料本身连续弯回180度达三次或更多次而不见对该材料造成损害。如本文所用，“弹性体”或“弹性体的”是指可逆地延伸至少25%的材料。优选的弹性体为可逆地延伸至少50%的那些弹性体。当拉伸至这些范围时，弹性体在不到30秒内几乎完全(例如95%)恢复初始长度。
杭微牛物聚合物本发明提供了抗微生物聚合物。抗微生物聚合物通过使包含化学基团的单体在合适的水性溶剂或有机溶剂中反应来形成，所述化学基团在聚合物中起到一种或多种功能目的。在一些实施例中，可将抗微生物聚合物涂覆(如，作为膜或层)到如本文所述的基底上。聚合物具有可杀灭或抑制与聚合物接触(如，在触控面板之表面上)的微生物的抗微生物活性。抗微生物活性可使用标准化抗微生物抗性测试来测试，如，Jis-Z 2801 (日本工业标准(Japanese IndustrialStandards)；日本标准协会(Japanese StandardsAssociation);日本东京(Tokyo, Japan))。在一些实施例中，聚合物还可具有耐磨性质。当聚合物被涂覆在相对硬质表面上时，其耐磨性质可使用ASTM测试方法D 7027. 26676来测试。本发明的聚合物在任何合适的溶剂(如，有机溶剂)中形成，该合适的溶剂可溶解所得聚合物或制成所得聚合物的分散体。合适有机溶剂具有约200°C或更低的沸点并且可与小份(<10%，w/w)酸化水混合，而不会使溶剂性质显著降低。将酸化水加入溶剂中有利于完全水解硅烷基团，继而优化聚合物内及聚合物与基底之间-Si-O-Si-键的形成。这可使得基底上的抗微生物涂层的耐久性得以改善。优选地，溶剂闪点为100°C或更低。合适有机溶剂的非限制性实例包括醇(如，异丙醇、甲醇)、MEK、丙酮、DMF、DMAC (二甲基乙酰胺)、乙酸乙酯、THF等。将单体与溶剂混合并反应以形成抗微生物聚合物。合适的单体包括以下单体的衍生物丙烯酸酯单体、甲基丙烯酸酯单体、乙烯基单体和烯烃单体。在聚合反应后单体包含从聚合物主链悬垂的化学基团。侧基包括第一阳离子基团、任选的非极性基团和第一有机娃烧基团(如，二甲氧基甲娃烧基丙烧)。结构(I)中所示聚合物显示根据本发明的由丙烯酸酯或烯属单体制备的抗微生物聚合物的一部分的图示。


本发明提供了具有抗微生物活性的聚合物和其上涂覆有所述聚合物的制品。所述聚合物包括含有第一阳离子部分的第一侧基、含有非极性部分的第二侧基和含有有机硅烷组分的第三侧基。本发明还包括用所述抗微生物聚合物来涂覆医疗器材制品和体液接纳基底的方法。所述方法还包括使用附着性促进组分。