专利名称：氢溴酸达非那新缓释胶囊的制作方法随着年龄增长，膀胱负责控制液体流出的括约肌的力量有减弱倾向。另外，老年人对 膀胱的感觉敏感度降低，这意味着他们在排尿之前没有预警，才有尿急现象产生。人进入 老年期，常出现尿频或夜尿多的现象。(1) 尿频生理性尿频见于饮水过多、精神紧张或气候改变。病理性尿频 一排尿 次数增多而每次尿量正常见于糖尿病、尿崩症性肾功能衰竭多尿期等。 一次数 增多而每次尿量减少，或仅有尿意并无尿液排出见于膀胱、后尿道炎症及膀胱 结核或结石；膀胱内占位性病变、结核性挛縮膀胱或妊娠子宫、子宫肌瘤、子宫 脱垂压迫膀胱前列腺增生症、尿道狭窄；由于神经系统疾病导致膀胱功能失常。(2) 尿急见于急性膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、输尿管下段结石、膀胱癌、神经源 性膀胱；少数与精神因素有关。(3) 尿痛见于尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、膀胱结核、膀胱结石、异物、晚期膀胱 癌等，尿痛性质为灼痛或刺痛。尿道炎多在排尿开始时出现疼痛；膀胱炎常在排 尿终了时疼痛加重；前列腺炎除有尿痛外，耻骨上区、腰骶部或阴茎头亦觉疼痛; 膀胱结石或异物多有尿流中断。(4) 尿失禁真性尿失禁发生在脑出血、脑发育不全、脑肿瘤和前列腺增生摘除术 后；假性尿失禁前列腺增生症和尿路狭窄后期膀胱代偿功能丧失；压力性尿失 禁与大笑、负重、咳嗽等有关；急迫性尿失禁与急性膀胱炎、近期前列腺手 术、精神因素有关。随着我国人口老龄化问题的日益严重，人们生活水平的提高，针对老年人群疾病治疗药 物的开发也日益受到药学工作者的重视。美国FDA批准诺华制药公司的达非那新(darifenadn)缓释片(Enablex)上市，用于治 疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症(OAB)。美国FDA批准Enablex上市是基于采用 其不同剂量对7000多例平均58岁患者治疗的4项关键研究的有效数据和安全性数据。在这 些研究中，本品组患者减少了尿失禁和排尿的频率，增加了膀胱的尿储量。本品在治疗的开 始2周内每周减少尿失禁率高达83%。 12周治疗期间维持疗效，长期安全性研究长达l年。药理作用达非那新通过阻断主要对膀胱肌肉收缩反应的M3受体发挥作用，是强效毒覃 碱受体阻断剂，有助于减轻尿失禁的发生率，增加膀胱尿储量，减少排尿次数和减少急于排 尿的压迫感和尿急感。达非那新的M3作用在所有OAB治疗药物中具有独特性，制成缓释片可减少中枢神经和 心血管不良反应的发生率。对Enablex总共进行了涉及1万多例98项临床研究，最常见的 不良反应是口干和便秘，病人因不良反应停药率较低。本品禁用于尿潴留、胃液潴留或未控 制的狭角型青光眼和有这些疾病危险的患者，也禁用于对本品过敏者。


本发明目的在于提供一种氢溴酸达非那新缓释胶囊，它用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿 急、尿频症状的膀胱过动症。该药物缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间， 具有毒副作用减少和服用更加方便等优点。
该发明在于每粒所含氢溴酸达非那新为3mg 30mg，优选5mg 20mg。
本发明的重量组成包括
氢溴酸达非那新 10份
空白丸芯 100份
粘合剂 150份
缓释材料 0.1 25份
增塑剂 0 2份
抗粘剂 0 25份
上述的缓释材料是指乙基纤维素、硬脂酸、醋酸纤维素、Eudragit (丙烯酸树脂)RSIOO、 Eudragit RLIOO、 Surelease (乙基纤维素水分散体)、Eudragit RS 30D、 Eudragit RL 30D、 Eudragit NE 30D之一或它们的任选两个或两个以上。
上述的增塑剂是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。
上述的抗粘剂是指滑石粉、硬脂酸镁。其中，本发明优选的重量组成包括-
氢溴酸达非那新 乙基纤维素 苯二甲酸二乙酯 滑石粉
10份
0.1 20份 0. 04 1.5份 2.3 21份；或者
氢溴酸达非那新
硬脂酸
滑石粉
10份
2.5 25份 2.3 21伤N或者
氢溴酸达非那新 EudragitRS100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
1. 2 6.2份 0.1 2份 0.3 10份；或者
氢溴酸达非那新 Eudragit RL 100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
2. 0 20份 0.2 1.8份 0.5 5伤、或者
氢溴酸达非那新 Eudragit NE 30D 滑石粉
氢溴酸达非那新缓释胶囊的制备分二步，第一步是将原料细粉通过适当的粘合剂粘到空 白丸芯上，制成含药丸芯，第二步是对含药丸芯包缓释衣膜，来控制主药释放。
目前国内没有氢溴酸达非那新缓释胶囊剂的上市，亦没有本品申报专利。氢溴酸达非那 新缓释片是由美国辉瑞开发的选择性毒蕈碱拮抗剂，主要用于治疗尿失禁，并被诺华公司
(Novartis)以2.25亿美元成功中标购买，于2004年12月22日经FDA批准在美国以Enablex⑧ 商品名上市。剂型、规格为7.5和15mg缓释片剂(以C28H30N202计)。用于治疗伴有急迫 性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症(OAB)，氢溴酸达非那新缓释片开始给药的推荐剂
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10份
3. 0 50份 0.5 5伤、或量是每日7.5mg，根据个体反应差异，治疗开始后两周可将剂量增加到每日15mg。每闩一次 用水服用，可与食物同服。
本发明氢溴酸达非那新缓释胶囊的服用同氢溴酸达非那新缓释片，能够维持较为平稳的 血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用小、服用更加方便的优点。国内没有本剂型上市， 因此，开发研制本品必将取得广泛的社会效益和经济效益。

如下，但不以任何方式限制本发明。
实施例
(一) 含药丸芯的制备
氢溴酸达非那新 10g
空白丸芯 50g 7%PVP溶液(溶剂为90%的乙醇) 30g 滑石粉 1.5g
制备工艺-
将氢溴酸达非那新过160目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风 压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)0.9bar，倒入空白丸芯，造粒， 下料速度4rpm，蠕泵10%，转蓝转速150rpm, 5(TC烘干。造粒结束，出料65g。
(二) 八种具体处方如下(确定缓释剂种类和数量)
处方A:
含药丸芯 500g
乙基纤维素 2g
硬脂酸 5g
苯二甲酸二乙酯 0.2g
滑石粉 10g
95%的乙醇 1000g
制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)0.9bar，转盘转速180rpm，蠕泵7%，喷入乙基 纤维素和硬脂酸的95%乙醇，40。C烘干。造粒结束，出料500g。
处方B:
含药丸芯 500g乙基纤维素 硬脂酸
苯二甲酸二乙酯 滑石粉 95%的乙醇 制备工艺同处方A。
30g
50g
3g
20g
2000g
处方C-
含药丸芯 500g 乙基纤维素 2g EudragitRSlOO 2.5g
聚乙二醇6000 0.3g 滑石粉 1.5g 95%的乙醇 150g 制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar, CAPl (雾化压力)0.9bar，入风温度30。C，转盘转速180rpm,蠕泵 7%，喷入乙基纤维素和EudragitRSlOO的95%乙醇。造粒结束，出料480g。
处方D:
含药丸芯 乙基纤维素 EudragitRSlOO 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制备工艺同处方C。
500g 30g 35g 3.5g
15g l譜g
处方E:
含药丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100
500g 2.5g 4. 5g滑石粉
95%的乙醇
0.45g lg
100g
制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)0.9bar,入风温度30。C，转盘转速180rpm,蠕泵 7%，喷入EudragitRL 100和EudragitRS 100的95%乙醇。包衣结束，出料490g。
处方F:
含药丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制备工艺同处方E。
500g 40g
35g
4g 10g 1000g
处方G:
含药丸芯 500g Eudragit Ne 30D 10g 滑石粉 lg 纯水 10g 制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力l.Obar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)1.5bar，入风温度55。C，转盘转速180rpm，蠕泵 5%，喷入Eudragit Ne 30D的纯水溶液。包衣结束，出料500g。
处方G:
含药丸芯 Eudragit Ne 30D 滑石粉 纯水
制备工艺同处方G。
500g 100g 10g 薦g
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本发明属于药物新技术领域，涉及氢溴酸达非那新缓释胶囊的新剂型，用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症。氢溴酸达非那新缓释胶囊由氢溴酸达非那新、空白丸芯、缓释剂、增塑剂、抗粘剂组成，氢溴酸达非那新与空白丸芯、缓释剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为10∶100∶(0～20)∶(0～20)∶(0～25)，用乙醇配浆，抗粘剂为乙醇重的1％。制备工艺采用先用颗粒包衣机制含药丸芯，干燥之后，包缓释衣层，鼓风干燥。装入硬胶囊壳既得。本发明中药物缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减少和服用更加方便等优点。