一种治疗肿瘤放疗、化疗后肾精不足证的中药组合物及制备方法和用途[0002]肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变，恶性肿瘤又称为癌症。我国古代对肿瘤的认识最早可以追溯到殷商时期，殷墟甲骨文中就有“瘤”的病名记载。“癌”则最早记载于宋代东轩居士所著的《卫济宝书》，但其具体描述与恶性肿瘤不完全相符，直至明代才开始用“癌”来称为恶性肿瘤，从此“癌”作为恶性肿瘤广泛见于医学文献之中。历代医家对肿瘤的病因病机、辩证治疗等方面进行了不懈的探索。认为肿瘤不是局部性的疾病，而是一种全身性的疾病。其致病因素主要有七情、正气、饮食和外感四种，病机包括气滞血瘀、热毒内蕴、痰湿结聚、肾精不足、脏腑功能失调以及经络淤阻等方面，其中脏腑功能失调，肾精不足，气血亏虚与肿瘤的发生、发展和预后的关系尤为密切。[0003]现代医学对于肿瘤的治疗常常以手术、化疗或放疗为主。手术可切除肿瘤组织，化疗和放疗通过杀死肿瘤细胞而使肿瘤缩小或消失，但都不能彻底清除肿瘤细胞和避免肿瘤转移，是一种解决燃眉之急的方法。相反，手术带来的损伤和放化疗的毒性对骨髓、消化系统、肝、肾等重要器官产生毒性，降低了机体天然抗肿瘤免疫力，甚至因此直接或间接导致患者死亡。特别是在放化疗后，人体免疫系统及各重要器官均造成不同程度的损伤，表现为抗肿瘤免疫力降低，易于发生细菌和病毒感染，白细胞、血小板减少，疼痛、恶心、食欲不振、呕吐、腹泻、乏力，发脱、齿松、舌淡、脉弱等临床表现。根据其具体发病机制及临床表现，放化疗后可以分为气阴亏虚证、肾精不足证及气血亏虚等证型，其中肾精不足证为常见证型，临床主要表现男子精少不育，`女子经闭不孕，性欲减退；成人早衰，腰膝酸软，耳鸣耳聋，发脱齿松，健忘恍惚，神情呆钝，两足痿软，动作迟缓，舌淡，脉弱。实验室检查可出现白细胞、血小板减少等表现。目前，在临床上针对肿瘤放化疗后的肾精不足证患者常常采用六味地黄丸或左归饮为基础进行加减治疗，在临床上取得了较好的治疗效果。但是由于该类方剂药物味数较多，在工业化生产时很难有效的控制杂质含量，且很难保持制备工艺的稳定性，进而无法在大范围内进行全面推广。因此，临床上急需要一种药味较少，且临床疗效显著的用于治疗肿瘤放疗、化疗后肾精不足证的中药组合物。
[0004]本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种药味量少的治疗肿瘤放疗、化疗后肾精不足证的中药组合物。该药物组合物具有疗效好，无毒副作用，不易产生耐受性，服用方便，普遍适用于肿瘤放疗、化疗后肾精不足证患者。[0005]本发明的另一个目的在于提供一种该中药组合物的制备方法和用途。[0006]本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:该中药组合物是由以下原料及重量比组成:熟地黄10~50重量份、枸杞5~30重量份、当归5~20重量份。[0007]优选地，熟地黄15~40重量份、枸杞10~25重量份、当归10~15重量份。[0008]优选地，熟地黄20~35重量份、枸杞15~20重量份、当归12~14重量份。
[0009]优选地,熟地黄20重量份、枸杞15重量份、当归12重量份。
[0010]一种治疗肿瘤放疗、化疗后肾精不足证的中药组合物，它是由以下原料及重量比组成:熟地黄10~50重量份、枸杞5~30重量份、灵芝5~30重量份、当归5~20重量份。
[0011]优选地,熟地黄20重量份、枸杞15重量份、灵芝15重量份、当归12重量份。
[0012]制备上述任意一种治疗肿瘤放疗、化疗后肾精不足证的中药组合物的方法，其特征在于:它包括以下步骤:S1:按前述重量比称取各原料；S2:将原料混合均匀后，加入药学上可接受的辅料制备 成药学上常用的药物制剂。
[0013]本发明的药物组合物可以根据制药领域的常规方法制备成任何一种药剂学上所述的剂型；本发明的药物组合物可以通过口服、吸入或肠外给药的方式施用于患者。口服给药时可以制备成汤剂、丸剂、片剂、泡腾片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆或口服液等；在肠外给药时可以制备成冻干粉针及注射液等。
[0014]为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如:填充齐?、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括:甜味剂及各种香精；防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括:PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
[0015]本发明所述的中药组合物在制备治疗肿瘤放疗、化疗后肾精不足证药物中的应用。
[0016]本发明所选用初始原料熟地黄、枸杞、灵芝和当归为2005版《中国药典》第一部收载的中药或其炮制品。熟地黄为玄参科植物地黄的块根，具有补血养阴，填精益髓的功效；枸杞为茄科枸杞属的多分枝灌木植物，具有补肝肾明目的功效；灵芝为多孔菌科植物赤芝或紫芝的全株，具有补气安神，止咳平喘的作用；当归为伞形科植物当归的根，具有补血活血，调经止痛，润燥滑肠的功效。
[0017]本发明中药组合物源于明代医家张景岳所创之名方左归饮为基础，结合临床肿瘤放化疗减毒防治经验加减化裁而成。左归饮由熟地黄、枸杞、山药、炙甘草、茯苓、山茱萸组成，本发明中药组合物在保留熟地黄、枸杞之基础上，进行多次反复试验进行广泛筛选，最终确定由熟地黄、枸杞子和当归组成的组合物、由熟地黄、枸杞子、灵芝和当归组成的组合物，通过药学实验证明，本发明两种中药组合物对肿瘤放疗、化疗后的肾精不足证具有较好的临床疗效，可以广泛推广应用于临床。
[0018]本发明的有益效果是:[0019]( I)本发明提供一种由天然药用原料组合而成具有治疗肿瘤放疗、化疗后肾精不足证的中药组合物，该中药组合物具有疗效好，无毒副作用，不易产生耐受性，服用方便，普遍适用于肿瘤放疗、化疗后肾精不足证的患者；
[0020](2)经药学实验证明本发明的中药组合物对6tlCo射线小鼠脾淋巴细胞DNA损伤、小鼠生殖功能及对辐射损伤小鼠脾组织P53mRNA及Cas印ase-3蛋白表达等实验验证表明本发明中药组合物在延缓衰老、补肾填精和补气养血方面效果显著，说明本发明的中药组合物对肿瘤放疗、化疗后肾精不足证具有显著临床疗效；
[0021](3)本发明两种中药组合物由左归饮化裁而来，与原方左归饮比较，这两种中药组合物在保证原有临床疗效的同时减少了药物的使用量，进而在临床运用中节约了用药成本。

[0022]下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
[0023]实施例1:
[0024]称取原料熟地黄10g、枸杞5g、当归5g，加入辅料淀粉20g制粒，硬脂酸镁2g，糊精20g、微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0025]实施例2:
[0026]称取原料熟地黄15g、枸杞10g、当归10g，加入辅料淀粉30g制粒，硬脂酸镁2g，糊精20g、微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0027]实施例3:`
[0028]称取原料熟地黄20g、枸杞15g、当归12g，直接粉碎，加入辅料淀粉35g制粒，硬脂酸镁2g，糊精30g、微晶纤维素30g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0029]实施例4:
[0030]称取原料熟地黄40g、枸杞25g、当归15g，加入辅料淀粉80g制粒，硬脂酸镁3g，糊精80g、微晶纤维素80g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0031]实施例5:
[0032]称取原料熟地黄50g、枸杞30g、当归20g，加入辅料淀粉100g制粒，硬脂酸镁8g，糊精100g、微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0033]实施例6:
[0034]称取原料熟地黄10g、枸杞5g、灵芝5g、当归5g，加入辅料淀粉20g制粒，硬脂酸镁2g，糊精20g、微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0035]实施例7:
[0036]称取原料熟地黄15g、枸杞10g、灵芝10g、当归10g，加入辅料淀粉40g制粒，硬脂酸镁3g，糊精30g、微晶纤维素30g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0037]实施例8:
[0038]称取原料熟地黄20g、枸杞15g、灵芝15g、当归12g，直接粉碎，加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁4g，糊精50g、微晶纤维素50g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0039]实施例9:[0040]称取原料熟地黄40g、枸杞25g、灵芝25g、当归15g，加入辅料淀粉100g制粒，硬脂酸镁5g，糊精100g、微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0041]实施例10:
[0042]称取原料熟地黄50g、枸杞30g、灵芝30g、当归20g，加入辅料淀粉130g制粒，硬脂酸镁10g，糊精130g、微晶纤维素130g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
[0043]实施例11:
[0044]称取原料熟地黄10g、枸杞5g、当归5g,按照常规工艺加入辅料淀粉,制备成汤剂。
[0045]实施例12:
[0046]称取原料熟地黄15g、枸杞10g、当归IOg,按照常规工艺加入辅料淀粉,制备成丸剂。
[0047]实施例13:
[0048]称取原料熟地黄20g、枸杞15g、当归12g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成注射液。
[0049]实施例14: [0050]称取原料熟地黄10g、枸杞5g、灵芝5g、当归5g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成丸剂。
[0051]实施例15:
[0052]称取原料熟地黄15g、枸杞10g、灵芝10g、当归10g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成丸剂。
[0053]实施例16:
[0054]称取原料熟地黄20g、枸杞15g、灵芝15g、当归12g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成汤剂。
[0055]实施例17:
[0056]称取原料熟地黄20g、枸杞15g、当归12g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成颗粒剂。
[0057]实施例18:
[0058]称取原料熟地黄20g、枸杞15g、灵芝15g、当归12g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成泡腾剂。
[0059]下面通过具体的药学和临床试验来验证本发明的有益效果:
[0060]一、本发明中药组合物对6tlCo射线小鼠脾淋巴细胞DNA损伤的影响
[0061]1、实验材料
[0062]1.1 药物
[0063]熟地黄、枸杞、当归、灵芝药材均符合2005部药典标准，制备均按照国家药监局《新药审批办法》和《中药新药研究的技术要求》，由成都中医药大学制剂教研室提供。阳性药为复方阿胶浆，由山东东阿阿胶股份有限公司生产，批号:040210。
[0064]1.1主要试剂
[0065]基因组DNA纯化试剂盒、RPM1640培养基(GIBCO)、10%小牛血清、10%胎牛血清、ConA,0.83%Tris-NH4Cl。
[0066]2、实验方法[0067]2.1造模:将动物放于特制的分格盒内，置于离钴源80cm处，对小鼠进行一次性6tlCo射线全身照射，剂量率为110Gy/min，吸收总剂量为4.0Gy，由四川省农业科学研究院生物技术核技术研究所辐照室施行。
[0068]2.2分组及给药:取昆明种体重18~22g小鼠，随机分为中药大剂量组(简称大剂量组)、中药中剂量组(简称中剂量组)、中药小剂量组(简称小剂量组)、组合组、阳性组、病理模型组(简称模型组)、正常对照组(简称正常组)7组，雌雄各半。中药大、中、小剂量组的配伍比例为:熟地黄:枸杞:灵芝:当归=20:15:15:12 ;组合组的配伍比例为:熟地黄:枸杞:当归=20:15:12o正常组、模型组分别给予0.9%的生理盐水0.4ml/d，大、中、小剂量组分别按含生药35g/kg/d、17.5g/kg/d、8.75g/kg/d ;组合物组按17.5g/kg/d的剂量；阳性组按复方阿胶浆10ml/kg/d的剂量。以上药物每日灌胃I次，共给药8天。除正常组外，其余各组均在给药7天后进行照射造模。
[0069]2.3检测方法:于造模后第2天脱颈椎处死小鼠，无菌取脾，用RPM-11640培养液洗涤，在200目钢丝网上剪碎，用灭菌玻璃注射芯轻磨、过滤，制成脾淋巴细胞悬液，
0.83%Tr1-sNH4Cl破坏红细胞，冰浴静置10分钟，1500rpm离心10分钟；小心倒去上清，用RPM-11640培养液洗涤细胞两次。经台盼蓝染色，细胞计数测定细胞活率大于95%，以含10%胎牛血清制成5 X 106/ml脾淋巴细胞悬液，补充ConA使其终浓度为5Lg/ml。取0.5ml悬液按基因组DNA纯化试剂盒方法提取DNA，然后进行琼脂糖凝胶电泳检测(100V，30min)。紫外灯下照相，并用Bandscan及Imagetools软件对条带吸收度进行分析比较,将得到的数据进行统计学分析。
[0070]3实验结果
[0071]实验结果显示，各用药组脾淋巴细胞DNA的裂解率与病理模型组比较，阳性药物组和中药小剂量组差异极显著(P〈0.01)，中药大剂量、中剂量组、组合物组与之比较差异亦显著(P〈0.05)。结果见表1。
[0072]表1各给药组对6tlCo射线照射小鼠脾淋巴细胞DNA的影响
[0073]