专利名称：用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物的制作方法局部非留体类消炎药(NSAID)用于控制疼痛和手术后的炎症。所有药物与一些副作用相关。在使用NSAID用于患者的局部眼科治疗中，表面毒性已经成为忧虑，并且已经报道角膜炎、角膜上皮下浸润、溃疡、和角膜融解的发生(Guidera et al, Ophthalmology, 2001，108(5)，pp.936-944 ;Solomon et al, J Cataract Refract Surg,2001, 27 (8), pp. 1232-1237 ；Teal et al, J Cataract Refract Surg，1995，21 (5)，pp. 516—518)。而且， 患者通常报告在滴注时的发热或刺痛(Jaanus et al,Antiinflammatory Drugs. Clinical Ocular Pharmacology, Bartlet, J. D.禾口 Jaanus, S. D. , Ed. , Boston :Heineman,2001, PP. 265-298)。发热或刺痛能够与配制物的活性组分的浓度相关。从Allergan，Inc.，可获得的商品名为ACULAR 的酮咯酸氨丁三醇0. 5% (w/ ν)眼用溶液是安全和有效的具有证实的止痛和抗炎活性的NSAID。最常见的与0.5%酮咯酸配制物的使用相关的不良事件是眼部刺激，主要是滴注时的发热和刺痛。商品名为 ACULARLS 的酮咯酸氨丁三醇0.4% (wlv)眼用溶液已经显示与ACULAR 相比改善的生物利用度和在滴注时更少的刺痛，但是仍然存在对于具有在使用期间更高的生物利用度和更高的耐受性、最小化的眼部表面毒性、改善的患者舒适度、增长的活性成分的保留时间和改善的伤口愈合能力的改善的酮咯酸氨丁三醇配制物的需求。本发明的一个目标是提供用于在眼睛中滴注的酮咯酸配制物，由于没有苯扎氯铵或其它防腐剂从而消除或减少眼部刺激，从而改善酮咯酸的耐受性、顺应性、持续时间和作用，从而允许从每日四次至每日两次的给药，以及从而增加治疗的效率。本发明的另一目标是改善生物利用度和增加酮咯酸的眼部吸收，还提供具有酮咯酸的优化浓度的水性溶液。本发明的另一目标是延长酮咯酸的作用以及允许所需的每日剂量的降低。本发明的另一目标是提供与其它酮咯酸配制物相比的与白内障手术相关的炎症的减少和与白内障手术相关的疼痛的减少。本发明的另一目标是产生具有改善的伤口愈合能力的酮咯酸配制物。通过阅读本说明书本发明的其它目标会变得显而易见。
附图简述


图1显示与A⑶LAR LS 相比在0. 45 八％酮咯酸溶液的水性体液中在增加和延长的酮咯酸暴露的实施例7中结果的眼部药物动力学。
图2显示与A⑶LAR LS 相比在0. 45W/V%酮咯酸溶液的水性体液相对生物利用度的实施例7中在眼部药物动力学的Cmax、AUC和相对生物利用度％的表格形式中图1的结果。
图3显示与A⑶LAR LS 相比在0. 45W/V%酮咯酸溶液的虹膜-睫状体中在增加和延长的酮咯酸暴露的实施例7中结果的眼部药物动力学。
图4显示与A⑶LAR LS 相比在0. 45W/V%酮咯酸溶液的虹膜睫状体中在增加和延长的暴露的Cmax、AUC和相对生物利用度％的表格形式中图3的结果。
图5显示与在虹膜睫状体中A⑶LAR LS QID相比0. 45%酮咯酸BID的实施例7 的多次给药模拟。
图6显示相对于A⑶LAR LS在0. 45W/V%酮咯酸溶液的人临床试验中安全性和耐受性结果。
发明概述
本发明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用配制物，所述水性眼用配制物具有与市售酮咯酸产品相比的酮咯酸的优化浓度。本发明的水性眼用溶液包含诸如羧甲基纤维素钠的羧甲基纤维素，当局部应用至患者的眼睛时，具有范围为约6. 8至7. 4的pH的所述水性眼用溶液为舒适的，其中与差别仅在于没有包括羧甲基纤维素的比较的酮咯酸溶液相比，选择羧甲基纤维素的浓度以及优选的PH以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收。 即，与具有相同或更高浓度的酮咯酸的比较的水性酮咯酸眼用溶液的吸收相比，酮咯酸的吸收可以为130%或更高。
更优选地，本发明的水性眼用溶液具有范围为从6. 8至7. 4，特别为6. 8的pH。
更优选地，本发明的水性眼用溶液具有羧甲基纤维素的浓度为从约0. 2至约2重量％，甚至更优选为从约0. 5至1. 5重量％，并且最优选为约0. 5W/v%。
甚至更优选地，本发明的水性眼用溶液包含中等粘度和高粘度羧甲基纤维素钠。
更优选地，本发明的水性眼用溶液包含从0. 25至0. 50重量％、或约0. 45重量％ 的有效量的酮咯酸。
更优选地，本发明的水性眼用溶液具有从5至50cps的粘度，优选为从10至 30cpso
出人意料地发现酮咯酸氨丁三醇的浓度的优化降低不良事件的发生率，同时保留临床功效。此外，已经发现因为制剂无需防腐剂、螯合剂、和表面活性剂，与羧甲基纤维素联合的酮咯酸氨丁三醇的优化的浓度提供配制物的出人意料和明确的益处。因此，找到增加酮咯酸的吸收的方式有益于能够使用具有酮咯酸的优化的浓度的溶液的患者，并且获得与具有更高浓度的酮咯酸的酮咯酸溶液相比的关于效率的类似的结果。
因此，本发明涉及包含0. 25至0. 50重量％的水性局部眼用组合物，更优选为从0. 35重量％至0. 45重量％，并且最优选为酮咯酸氨丁三醇的约0. 45重量/体积％。本发明还含有从0. 2至2重量％，更优选为从0. 5至1. 5重量％，并且最优选为约0. 5W/v%的中和高分子量羧甲基纤维素钠。本发明的另一方面涉及在个体中治疗或预防眼部疼痛的方法，所述方法包括向所述患者局部施用无菌组合物，所述无菌组合物包含与从0. 2至2重量％，优选为从0. 5至1. 5重量％，并且最优选为0. 5重量/体积％羧甲基纤维素钠联合的从0. 25至0. 50重量％，更优选为从0. 35 %至0. 45重量％、或约0. 45 % W/V酮咯酸氨丁三醇、及其混合物。
尽管不是旨在以任何方式限制本发明的范围，本发明特别关注的是0.45% (w/v) 酮咯酸氨丁三醇的水性局部眼用组合物的使用，将其用于治疗眼部疼痛，特别用于治疗在手术后的准分子激光角膜切削术(PRK)手术患者的眼部疼痛，所述水性局部眼用组合物改善复原。出人意料的是本文所述与Acular 产品相比更低浓度的酮咯酸会降低不良事件的发生率和增强舒适性，同时维持临床功效。将两滴(0. ImL)的0. 5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液在白内障摘除术之间滴注患者的眼睛内12小时和1小时，这得到在9位患者中8位的眼睛中可测量的水平(平均酮咯酸浓度95ng/mL水性体液，范围为40至170ng/mL)。酮咯酸氨丁三醇的眼部施用降低在水性体液中前列腺素氏(PGE2)水平。在眼睛接受的媒介物的水性体液中PGE2的平均浓度是80pg/mL，以及在眼睛接受的0. 5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液中为 ^pg/mL。
与0. 5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液相比，0. 45W/v%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的眼部施用增加在兔的水性体液中酮咯酸的相对生物利用度至大于200%以及在虹膜-睫状体中至接近300%。该增强的酮咯酸生物利用度允许从使用0. 5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的QID至使用0. 45%酮咯酸溶液的BID的给药频率的降低。临床前数据表明在0. 45%酮咯酸溶液的眼部施用后系统酮咯酸暴露是与使用0. 5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液获得的水平相当的。
发明详述
在重新配方Allergan的市售Acular LS 产品(0. 40w/v%酮咯酸)期间，出人意料地发现在兔中含有0.45%酮咯酸氨丁三醇和羧甲基纤维素钠(NaCMC)的试验配方显著地表现出比目前市售产品(即Acular LS )更好的眼部吸收。
因为两种试验溶液的粘度几乎相同，仅通过试验溶液的粘度不能解释用于获得与对照配制物相比增加的眼部渗透的机制。事实上，区别仅在于具有11和22cps的粘度的两种相同的含有羧甲基纤维素溶液的比较显示酮咯酸的进入水性体液类似吸收。尽管不受理论限制，据认为在羧甲基纤维素钠和酮咯酸或眼部表面的某些组分之间有功能性关系，所述关系有助于酮咯酸的吸收。
将本发明的所有的水性局部眼用溶液涵盖用于治疗或预防眼部疼痛中。优选地， 当所述眼部疼痛是准分子激光角膜切削术手术(PRK)的结果时，将本发明的所有溶液涵盖使用中。
本发明的一个重要的方面是本发明的溶液具有酮咯酸氨丁三醇具有被优化以降低副作用的酮咯酸氨丁三醇的浓度，同时保持在治疗眼部疼痛中临床功效。就其本身而言， 在与本发明相关的组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度优选为从0. 35W/v%至0. 45W/v%，最优选地，在本发明的水性局部眼用溶液中酮咯酸氨丁三醇的浓度为酮咯酸氨丁三醇的0. 45重量％。
羧甲基纤维素(CMC)是通过纤维素与碱和氯乙酸的反应所形成的纤维素的羧甲基衍生物。由于所述反应，羧甲基结合组成纤维素的主链的吡喃型葡萄糖单位的一些羟基。 羧甲基的取代的程度为从约0. 6至0. 95/吡喃型葡萄糖单位。通常将CMC作为钠盐用于水性溶液中，从而增加粘度。
可获得各种分子量的羧甲基纤维素。更低的分子量羧甲基纤维素的Mw为约 90，000道尔顿，以及在25°C下其2%溶液的粘度会为约1. IcP0中间重量羧甲基纤维素的 Mw为约250，000道尔顿。高分子量羧甲基纤维素的Mw为约700，000道尔顿，以及在25°C 下2%溶液的粘度为约12cP。
为了本发明，期望使用中和高分子量的羧甲基纤维素钠的混合物。例如，从25/75 至75/25羧甲基纤维素，优选为从30/70至70/30，并且最优选为约35/65中/高分子量羧甲基纤维素钠或最优选为0. 325/0. 175的比率。
在与本发明相关的组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度达到酮咯酸的更大或相等的进入眼睛的水性体液的吸收以及所述浓度包括羧甲基纤维素，该事实允许在没有防腐剂、 表面活性剂和螯合剂下制备本发明的溶液。这是超过现有技术酮咯酸配制物的显著的优势，因为防腐剂、表面活性剂和螯合剂能够导致眼睛的刺激，这导致现有技术酮咯酸配制物的更低患者顺应性和更差效率。
术语防腐剂具有在眼科领域中通常所理解的意思。将防腐剂用于预防在多次-使用眼用制剂中细菌污染，并且尽管不是旨在限制，例子包括苯扎氯铵、稳定的氯氧化物 (oxychloro)复合物(另外称为Purite )、醋酸苯基汞、氯代丁醇、苄醇、对羟苯甲酸酯、和硫柳汞。优选地，本发明的酮咯酸溶液没有防腐剂。
在本发明中使用的术语表面活性剂具有本领域通常所理解的意思。将表面活性剂用于帮助溶解治疗活性剂或组合物的其它不溶解的组分。可将阴离子、阳离子、两性的、两性离子的、和非离子的表面活性剂全部用于本发明中。如果表面活性剂包括在本发明的溶液中，优选地使用非离子的表面活性剂。尽管不是旨在限制本发明的范围，有用的非离子的表面活性剂的一些例子是聚山梨酯、泊洛沙姆、脂肪醇乙氧基化物、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸酰胺、和烷基酚乙氧基化物、以及磷脂。最优选地，表面活性剂是具有40个乙氧基化物基团的平均值的辛基苯酚乙氧基化物。能够从I^hene-Poulenc 中在Ig^al CA-897 商品名下购买该类型的表面活性剂(也称为辛苯聚醇-40或 Igepal CA-897 )。优选地，本发明的酮咯酸溶液没有表面活性剂。
术语螯合剂是指如通过在化学领域中普通技术人员所理解的能够络合金属的化合物。将螯合剂用于眼用组合物中，从而增强防腐剂有效性。尽管未旨在限制，为了本发明的一些有用的螯合剂是依地酸盐，例如依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸三钠、 和依地酸二钾。优选地，本发明的酮咯酸溶液无螯合剂。
除了表面活性剂、防腐剂、和螯合剂外，通常将张度剂和其它成分用于眼用组合物中。通常将张度剂用于眼用组合物中，从而调节溶解的材料的浓度至期望的等张范围。张度剂是在眼科领域本领域技术人员已知的，尽管不是旨在限制，一些例子包括甘油、甘露醇、 山梨醇、氯化钠、和其它电解质。优选地，张度剂为氯化钠。
本发明的一个优选的实施方案涉及包含0. 4%酮咯酸氨丁三醇、从0. 2至2. 0重量％的羧甲基纤维素钠的水性局部眼用组合物。本发明的最优选的实施方案涉及包含0. 45W/v%的酮咯酸氨丁三醇、0. 5W/v%的羧甲基纤维素钠(例如中和高粘度羧甲基纤维素钠、氯化钠、脱水柠檬酸钠、氢氧化钠、盐酸和纯化水的混合物)的水性局部眼用组合。物，
实施例实施例1除非另有说明，在该工序中所有步骤均在室温下进行。依照下表1中所列的量来进行下面的工序。将纯化水装至主要批次的容器内。开始搅拌以产生在没有过量充气或形成泡沫下足够分散和/或溶解所有产品组分的涡流。将下面组分按顺序直接加入涡流，这使得在加入下一组分之前溶解各组分氯化钠、氯化钙、二水氯化镁、六水合物、硼酸、硼酸钠、包含包括65%中分子量和35%高分子量羧甲基纤维素的混合物的作为百分比水性溶液的羧甲基纤维素钠。将溶液混合不超过15分钟。然后将规定量的IN氢氧化钠加入。检查PH，以及如果需要，使用IN氢氧化钠或IN盐酸将pH调整至7. 3。然后基于"经核准结果为(as is)"检测将酮咯酸氨丁三醇加入，并且基于视觉检查混合至最终溶解。当溶解时，再次检查溶液PH，以及如果需要，使用IN氢氧化钠或IN盐酸来调节至pH 7. 3-7.5(最终靶PH是7. 4)。然后将纯化水加入，使总体溶液(bulk solution)成为最终体积，并且允许混合至少15分钟，从而保证均勻性。然后将溶液无菌过滤使用。表1.本发明的0. 4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液


本发明提供包含有效量的酮咯酸的水性眼用溶液，所述水性眼用溶液包含在水性溶液中的羧甲基纤维素，所述水性溶液在使用者中提供增加的视敏度，以及其中选择所述浓度的羧甲基纤维素以提供在患者的眼睛中酮咯酸的增加的吸收，所述吸收高于具有相同浓度的酮咯酸的比较水性酮咯酸眼用溶液的吸收至少130％。