专利名称：用于紧急避孕的药物组合物的制作方法用于紧急避孕的药物组合物本发明涉及用于紧急避孕的药物组合物(也称作“翌日避孕药(Day After Pill)”)、与COX抑制剂组合的左炔诺孕酮在制备用于所述目的的药物组合物中的用途以及制备这些药物组合物的方法。各种用具和药物组合物，例如避孕套、子宫托、子宫环以及各种单相或多相口服避孕药，均可用于预防意外怀孕。然而，尽管存在非常多样的避孕方法，在许多情况下，甚至是不希望怀孕时仍然在完全无保护措施的情况下性交。例如在强奸案件中或者当避孕用具例如避孕套破损时会出现此类情况。如果在这些情况下抑制排卵或者如果在已经发生排卵后防止受精，则可避免怀孕。为此目的，应在性交后立即(最晚在72小时内)进行紧急避孕。这种紧急避孕不仅可通过使用含铜的子宫环(例如，Nova T )进行宫内避孕来实施，而且可特别地通过使用紧急避孕药(ECP)来实施，有两种不同类型的紧急避孕药 (a)包含雌激素和孕激素的ECPjn (b)更近期的仅包含孕激素作为活性成分的“仅含孕激素”的避孕药。更近期的“仅含孕激素”的ECP目前已在很大程度上取代了较早的组合型ECP，因为它们更有效并且引起更少的副作用。但是，这些制剂的避孕功效也大大低于定期服用口服避孕药所实现的功效。因此，在标题为“Understanding Contraceptive Failure” [Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 幻 U009) 199-209]的文章中，Trussel等人报道，在不同的研究中LNG系ECP的有效性仅为59% -94%。已在大量研究中对这些包含雌激素和孕激素的制剂和仅包含孕激素的制剂的作用机制进行了研究。这些研究证明所述作用机制在于抑制或延迟排卵^3’4。该排卵延迟解释了如果在月经周期的前半段即排卵前服用ECP时它们所具有的功效。研究还检验了 ECP是否对在甚至排卵之后的避孕具有作用这一问题。该问题的综述提供于J. Trussell和E. G. Raymond等人于2009年3月出版的文章“Emergency Contraception :A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy，，中。但是，鉴于这些不同的并且在一些情况下相互矛盾的(研究)结果，这些作者得出如下结论ECP是否能够在甚至受精后预防怀孕这一问题永远得不到解决。因此，一些研究指出了用ECP治疗后子宫内膜的组织学和或物化学变化。这些研究得出如下结论ECP还可能干扰受精卵在子宫内膜中的着床u’6’7。但是，更近期的研究与ECP给药对子宫内膜具有作用这一假说相抵触U’9。所讨论的其它作用包括干扰黄体的功能(使宫颈粘液变稠，这影响精子的进入)、 改变精子和卵子的输卵管运输以及直接抑制受精13’1(1’"’12。但是，关于ECP功效的统计数据表明多种因素引起了所述功效，并且它们的作用并不仅仅归因于延迟或防止排卵14。一些研究已证明用仅包含孕激素(左炔诺孕酮)的ECP进行早期治疗对排卵过程和黄体功能均具有作用15’18’19’2°’58。相反，另外两项研究表明对子宫内膜无作用16’17。在LH峰之前给药孕激素(左炔诺孕酮)的另一项研究进而表明对血清和子宫内膜中生殖糖蛋白的分泌模式的作用21。但是，这一结果未能得到之后进行的其目的正在于评价子宫内膜生殖糖蛋白表达的研究μ的验证。30多年前进行的一项左炔诺孕酮的研究确定了对精子迁移和生殖道功能的作用 23O但是，更近期的研究表明1.5mg的左炔诺孕酮对宫颈粘液或精子进入子宫腔无作用”。当在无保护措施的性交后延迟ECP给药时它们的功效降低，这表明ECP对卵母细胞的着床无作用，因为该产品的功效可能不依赖于其给药时间，至少在着床之前服用ECP 时是这样狄。用抑制排卵剂量的左炔诺孕酮对大鼠和卷尾猴(Cebus)进行的研究表明受精后的生育力并未受损12’25’％。但是，仍不清楚这一观察结果是否适用于人类。尽管不完全清楚ECP的作用机制，但是已证明，即使在例如食品药品管理局/国家卫生部的卫生当局所采用的定义的含义内，ECP不具有堕胎的作用27。除了考察作用机制的研究之外，许多项研究还考察了不同的治疗方案、孕激素和剂量对性交后避孕的适用性。性交后避孕表示不愿意在无保护措施的性交后怀孕的妇女服用适合的药品以防止排卵。早在20世纪70年代就进行了这方面的首次研究工作。因此，在大量的研究中检测了作为常规的性交后避孕药的包括左炔诺孕酮在内的各种孕激素(The Journal of Reproductive Medicine,13(2), (1974) ；Contraception,7(5),367-379, (1973)； Reproduction,2(1),61-62, (1975) ；International Journal of Fertility,20,156-160, (1975))。每日一次的剂量为150yg-1500yg。这些研究的结果表明当单独使用时，甚至在 Img剂量下左炔诺孕酮的性交后避孕功效仍较低。A. A. Yuzpe[The Journal of Reproductive Medicine 13(2), (1974)] 报道了将包含100 μ g炔雌醇和1. Omg炔诺孕酮的药物组合物作为性交后避孕药以单次剂量使用的此类研究的结果。在无保护措施的性交后五天内服用该组合物。之后对该方法进行了修改。一方面，将可能使用该组合物的时间段从5天缩短至72小时，另一方面，由于在首次给药后12小时重复给药该组合物，所以将剂量加倍[Fertility and Sterility, 28, 932-936, (1977)；同上，37，508—513 (1982) ；International Journal of Gynaecology and Obstetrics，15，133-136，(1977)]。这一修改提高了该方法的成功。在A. A. Yuzpe及其同事的研究之后，还进行了许多其它试验来证明该组合的功效。在这些研究中，炔雌醇的总剂量为0. 2mg,与2. Omg的炔诺孕酮或1. Omg的左炔诺孕酮组合。所述研究的结果表明，尽管上述给药Wuzpe的方案)与早期以更高的剂量给药的雌激素相比引起更少的副作用，但是恶心和呕吐的相对发生率仍然很高(分别为50%和20%)。 这些副作用由雌激素作用引起的并且导致该方法的接受度降低。而且，当发生呕吐时该治疗的功效降低。左炔诺孕酮在紧急避孕中的用途发现于上世纪90年代。这些研究的结果报道于两份被详细记载的出版物中[Lancet，；352，428-433，(1998)，和Human Reproduction, 8 (3), 389-392，(1993)]。研究仅包含0. 75mg左炔诺孕酮的片剂和来自Yuzpe方法的包含0. Img 炔雌醇和1. Omg左炔诺孕酮的组合片剂在无保护措施的性交后48小时内和72小时内的功效，在首次剂量后12小时给药第二次剂量。结果表明包含0.75mg左炔诺孕酮的两片药片的保护作用优于^zpe方案的保护，并且仅接受左炔诺孕酮的妇女经历了较少的副作用， 这一发现可归因于不存在炔雌醇。该临床研究的结果还表明在性交后越早开始治疗，作用越好。但是，经验表明妇女会延迟服用首次剂量以避免需要在12小时后服用的第二次剂量落在不适合的时间(例如， 当她在睡觉时)的情况。但是根据所述研究，为了不降低期望的作用，两次剂量之间12小时的间隔的准确观察是必要的。根据统计数据，大多数妇女在首次剂量后12-16小时内服用第二次剂量[Lancet, 352,428-433, (1998)]。鉴于已指出的缺点(延迟服用第二片)，欧洲专利1448207记载了仅包含一片但是包含两倍的左炔诺孕酮量即1. 5mg活性物质的产品。该片剂必须在无保护措施的性交后72 小时内服用。如临床研究所表明的，该避孕作用与将所述剂量分成各包含0. 75mg的两片时的避孕作用相当，或者甚至稍好[E. Jonannson等人，Human Reproduction, vol. 17，no. 6， 1472-1476 (2002) ]0但是Joharmsen认为1. 5mg的高剂量制剂的耐受性会更差(恶心、反胃、呕吐以及月经周期紊乱)。其它研究团队研究了 COX抑制剂对排卵的影响。例如，Pall等人研究了罗非昔布对排卵的影响[Pall 等人；Human Reproduction, vol. 16，no. 7，ppl323-1328 (2001) ] 在该研究中，连续9天使用25mg的活性物质。在4-6名患者中实现了超过48小时的排卵延迟。M. S. Bata等人的研究与I^ll的结果一致，但是他们研究了美洛昔康对排卵的影响[Bata等人，J Clin Pharmacol (2006)46 :925-932]。该研究表明，每名患者每日30mg的剂量(连续5天)可能实现将排卵延迟5天。尽管理论上已知COX抑制剂具有相对好的耐受性，但是EMEA[EMEA/6^38/2005 ； EMEA/62757/2005]指出该类物质引起较高的不良心血管事件的风险，并且因此建议使用最低有效剂量。现有研究数据表明肾和心血管事件的风险随着C0X-2 O型环氧化酶)的选择性增加而增加这一趋势。因此，与其它COX抑制剂例如吡罗昔康相比，应谨慎地使用美洛昔康[Clin Pharmacol Ther. 2009Feb ；85 (2) :190-7 ；Pharmacotherapy 2006 ；26 (7) 919-938]。但是，C0X-2选择性增加与较少的胃肠道副作用相关，并且迄今为止仅在长期使用的情况下发现不良心血管事件[Am. J. Med. 2004 ；117 :100-106]。在一项初步研究中，Massai等人研究了与左炔诺孕酮(LNG)组合的美洛昔康对与紧急避孕相关的排卵点的作用[Human Reproduction vol. 22，no. 2，pp 434-439 (2007) ^ 该项研究中，使用了各包含0. 75mg LNG的两个药片(例如已知商品名为Postinor-2的)。 以15mg的剂量使用美洛昔康。在接受美洛昔康和LNG的组合的患者组中，与仅使用LNG治疗的组相比存在排卵率降低的趋势。相对于排卵，更晚服用所述片剂，则该作用变得更明Mo因此，本发明的目的是提供用于紧急避孕的具有剂量均降低的COX抑制剂和孕激素的药物组合物，所述药物组合物只需给药一次，并且同时与现有的孕激素系避孕产品相比表现出提高的避孕功效。本发明的另一目的是提供副作用减少的允许安全的一次性使用的产品，而且所述产品中使用COX抑制剂，所述COX抑制剂引起最小的或不引起心脏和/或肾脏作用的风险。该目的通过本发明实现。已发现COX抑制剂增强孕激素的作用，因此可令人惊讶地大大降低避免排卵所需的孕激素的剂量。反过来，孕激素还能够增强COX抑制剂的抑制排卵的作用。通过这些协同作用，尽管使用很低的剂量，特别是很低剂量的孕激素，仍可实现相当的或者甚至增强的避孕作用并且同时减少这两类药物的副作用。通过加入所述COX抑制剂可特别地减少与孕激素相关的副作用(例如恶心和头痛)，这增加了所述方法的耐受性和接受度。还可表明使用COX抑制剂还降低已排出的卵丘-卵母细胞复合体(被卵丘细胞围绕的卵母细胞，其中围绕卵母细胞的卵丘细胞在受精中具有重要功能，Tamba S.等人，PNAS 2008)的受精率。也就是说，即使排卵未受到COX抑制剂的抑制，还存在由受精率降低引起的避孕作用。这可能归因于对卵丘扩展的特性的影响(参见实施例3)，所述卵丘扩展发生在LH峰之后并且前列腺素在其中起作用。这导致与仅利用排卵抑制机制的LNG系的市售产品相比提高了避孕可靠性。因此，尽管存在排卵，还是实现了提高的避孕效率。关于前列腺素对生育力的作用可参考以下文章Normann R. J. THE LANCET 2001和Sirois J.等人， Human Reproduction Update,2004。理论上还可将活性物质(孕激素和COX抑制剂)的剂量等分到两粒药丸中而不会显著影响所述功效，只要确保首次剂量和第二次剂量的间隔不超过12小时，并且只要还确保两个药丸均在无保护措施的性交后72小时内被服用。但是，由于第M段提及的原因(月艮用第二次剂量的依从性以及对患者的便利性)，这一给药形式不是优选的。作为孕激素，理论上可使用已知的并且用于口服避孕药中的孕激素以及适合口服的其它孕激素，例如醋酸氯地孕酮(CMA)、诺孕酯(NGM)、甲基孕酮(NGMN)、炔诺酮(NET)/ 醋炔诺酮(NETA)、依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)、醋酸诺美孕酮(NOMAc)、地美孕酮、普美孕酮、屈螺酮(DRSP)、醋酸甲羟孕酮(MPA)、醋酸环丙孕酮(CPA)、曲美孕酮(TMG)、左炔诺孕酮 (LNG)、炔诺孕酮(NG)、去氧孕烯(DSG)、孕二烯酮(GSD)或地诺孕素(DSG)，其中优选左炔诺孕酮(LNG)、去氧孕烯(DSG)、孕二烯酮(GSD)和地诺孕素(DNG)。对于作为紧急避孕产品的本发明的用途，特别优选左炔诺孕酮。用于紧急避孕的孕激素的剂量下限是仍抑制排卵的剂量。该剂量随所使用的孕激素而变化。文献中出现以下建议使用的抑制排卵的最低剂量(使用21天)(表1)本发明涉及用于紧急避孕的药物组合物、与COX抑制剂组合的左炔诺孕酮在制备用于前述目的的药物组合物中的用途以及制备所述药物组合物的方法。