专利名称：用于治疗结节病的阿普斯特的制作方法用于治疗结节病的阿普斯特本申请要求2009年11月19日提交的申请号为61/262，907的美国临时申请的优先权，所述美国临时申请的全部内容以引用方式并入本发明。1.发明领域本发明涉及通过单独或者结合其它疗法施用(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3- 二酮来治疗、预防 和/或控制结节病的方法。本发明还提供药物组合物和给药方案。2.结节病是一种病因未明的疾病。结节病的特点是在一个或者多个器官系统中存在肉芽肿。最常见的累及部位是纵隔和肺门区域中的肺部和淋巴结。然而，结节病是一种全身性疾病以及各种器官系统或者组织都可能是主要的或者伴发的临床表现和发病的源头。结节病的临床发病病程是极其多变的，并且范围从自行消退的轻微甚至无症状的疾病到导致器官系统功能衰竭以及在1-5%的病例中导致死亡的慢性进行性疾病。参见CecilTextbook of Medicine,第 21 版(Goldman, L. , Bennett, J. C. eds), ff. B. SaundersCompany, Philadelphia, 2000,第 433-436 页。虽然结节病的病因不明，但是大量的资料表明，免疫机制在疾病的发病机制中很重要。例如，结节病的特点是增强的淋巴细胞和巨噬细胞活性。参见Thomas，P. D.和Hunninghake, G. W. , Am. Rev. Respir. Dis. , 1987, 135:747-760。随着结节病进展，皮疫、结节性红斑和肉芽肿会生成。结节病引起的肉芽肿或纤维化会遍及全身，并可能影响重要器官，如肺、心脏、神经系统、肝脏或肾脏的功能。在这些情况下，结节病可以是致命的。参见http://www. nlm. nih. gov/medlineplus/sarcoidosis, html (2009 年 11 月 12 日访问)。此外，多种外源性因子(包括传染性和非传染性)已被假设为结节病的可能病因。参见 Vokurka 等人，Am. J Respir. Crit. Care Med.，1997，156:1000-1003 ;Popper 等人，Hum. Pathol. , 1997, 28:796-800 ；Almenoff 等人，Thorax, 1996, 51:530-533 ；Baughman等人，Lancet, 2003, 361:1111-1118。这些因子包括分支杆菌(mycobacteria)、真菌、螺旋菌、以及与Whipple氏病有关的因子。出处同上。结节病可能是急性的或慢性的。结节病的特定类型包括但不仅限于心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、肺结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病(sinonasal sarcoidosis)、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。由于肺不断地接触空气中的物质(包括病原体)，许多研究者已将他们的注意力指向潜在致病传染性因子的识别以及它们对与结节病有关的肺肉芽肿生成机制的影响。参见 Conron, M. and Du Bois, R. M. , Clin. Exp. Allergy, 2001, 31:543-554 ；Agostini 等人,Curr. Opin. Pulm. Med. , 2002, 8:435-440。皮质类固醇药物是用于治疗与结节病相关的炎症和肉芽肿生成的主要药物。Rizatto等人，Respiratory Medicine, 1997,91:449-460。强的松是最常见用于治疗结节病的处方药物。用于治疗结节病的其它药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、米诺环素、强力霉素和氯喹。已有报道称，肿瘤坏死因子_α阻断剂(如沙利度胺和英夫利昔单抗)对治疗结节病患者有效。Baughman等人，Chest, 2002，122:227-232 ;Doty等人，Chest, 2005，127:1064-1071。也已经对抗生素进行研究用于结节病的治疗，如青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素抗生素、四环素类抗生素。具体的例子包括盐酸米诺环素、克林霉素、氨苄青霉素或克拉霉素。参见例如，美国专利公开号2007/0111956。目前缺乏一种食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗结节病的治疗药物，许多患者无法忍受标准的皮质类固醇疗法的副作用。参见Doty等人，Chest, 2005，127:1064-1071。此外，结节病的很多病例难以用标准疗法治疗。出处同上。因此，需要可用于治疗结节病患者的新方法和新组合物。3.发明概述本发明提供治疗、控制或预防结节病的方法，所述方法包括向需要这种治疗、控制或预防的患者施用TOE4抑制剂。在一实施方案中，所述结节病是急性结节病。在另一实施 例中，所述结节病是慢性结节病。在一实施方案中，所述结节病包括但不仅限于心脏结节病、皮肤结节病、肝结节病、口腔结节病、肺结节病、神经系统结节病、鼻腔鼻窦结节病、洛夫格伦综合症、冻疮样狼疮、葡萄膜炎或慢性皮肤结节病。在一实施方案中，所述结节病是慢性皮肤结节病。在一实施方案中，所述TOE4抑制剂是具有以下化学结构的(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3- 二酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物(如水合物)本发明涉及通过单独、或者结合其它疗法施用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮来治疗、预防和/或控制结节病的方法。