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具有糖皮质激素活性的甾族[3,2-c]吡唑化合物的新酰胺衍生物制作方法

  • 专利名称
    具有糖皮质激素活性的甾族[3,2-c]吡唑化合物的新酰胺衍生物制作方法
  • 发明者
    A.I.A.利希尔斯, B.加波斯, F.博卡姆普, S.伊万诺娃
  • 公开日
    2012年5月16日
  • 申请日期
    2010年3月31日
  • 优先权日
    2009年4月3日
  • 申请人
    阿斯利康(瑞典)有限公司
  • 文档编号
    A61K31/58GK102459306SQ201080024824
  • 关键字
  • 权利要求
    1.式(I)化合物或其可药用盐,2.权利要求1的化合物,其中ΧΧ2、Χ3、Χ4和X5各自表示CH3.权利要求1或权利要求2的化合物,其中R3a表示氢原子以及R3b表示氢或氟原子4.前述权利要求中的任一项的化合物,其中R4表示-C(O)-Y-CH(R11)-Ri^5.前述权利要求中的任一项的化合物,其中Y表示氧或硫原子6.前述权利要求中的任一项的化合物,其中R9表示氢、卤素、氰基、-S-CN、-C(O) N (R12)2, C1-C2烷氧基羰基、C1-C2烷基羰基(任选被-OC (0) CH3取代)、C1-C2烷基羰基氧基、 C1-C2 烷氧基、C1-C2 烷基硫基、-C (0) -S-C1-C2 烷基、-C ( = CH2) -O-CH2OCH3^ C1-C6 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基,所述C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、氰基、羟基甲基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基羰基氧基的取代基取代7.前述权利要求中的任一项的化合物,其中R9表示氢、卤素、氰基、甲基、羟基甲基或甲基幾基8.前述权利要求中的任一项的化合物,其中R5表示羟基或-O-C(O)-Rici159.前述权利要求中的任一项的化合物,其中Rki表示任选被C1-C2烷氧基取代的C1-C4 烷基,或者环丙基、噁唑基、吲唑基、四氢呋喃基或呋喃基环10.前述权利要求中的任一项的化合物,其中R7表示氢原子或甲基以及R8表示任选被甲氧基、-CONH2、-CONCH3、甲基硫基或吡啶基取代的C1-C2烷基,或者R8表示二氧化四氢噻吩基、环戊基或四氢呋喃基;或者其中R7和R8与它们连接的氮原子一起形成5元至6元的饱和杂环,所述杂环任选含有一个选自氮和氧的其它环杂原子,所述杂环任选被-C(O)NR17R18 取代11.权利要求1的化合物为丙酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_11_ 羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a,12a-二甲基-l,2,3,3a,3b,4,5,7,·10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_ 羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a,12a-二甲基-l,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(1札3必,3匕5,10沾,1(^5,115,1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,环丙烷羧酸(lR,3aS,;3bS,10aR,10bS,llS,12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a,12a-二甲基-l,·2,3,3a, 3比4,5,7,10,10£1,1013,11,12,12£1-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,环丙烷羧酸(1札3必,北5,10池,1(^5,115,1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羟基-7-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]苯基}-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,l^^)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_11_ 羟基-10a,12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)_1,2,·3,3a,3b,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(11 ,3&5,3匕5,10&1 ,1(^5,115,1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羟基_10a, 12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)_1,2,·3,3a,3b,4,5,7,10, 10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(1札3必,3匕5,10沾,1(^5,115,1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羟基-10a,12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)_1,2,·3,3a,3b,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,环丙烷羧酸(lR,3aS,;3bS,10aR,10bS,llS,12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羟基-1(^,12『二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)_1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,环丙烷羧酸(1札3必,北5,10池,1(^5,115,1^^)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羟基-10a,12a-二甲基-7-(3-{[2-(甲基硫基)乙基]氨基甲酰基}苯基)_1,2,·3,3a,3b,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(11 ,3&5,3卜5,10&1 ,1(^5,115,12&5)-7-{3-苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羟基-1(^,12『二甲基-1,2,·3,3 313,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,UaS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基} _7_ {3_[ (1, 1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]苯基}-11-羟基-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a, 3比4,5,7,10,10£1,1013,11,12,12£1-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,IOaR, IObS, 11S,12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10&,12&-二甲基-1,2,3,3&,313,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(1R,3aS,3bS,IOaR, IObS, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_氨基甲酰基吡咯烷基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3 313, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,或甲氧基乙酸(lR,3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(lR,3aS, 3bS, IOaR, IObS, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-1(^,12『二甲基-1,2, 3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯, 甲氧基乙酸(11 ,3&5,3卜5,10&5,1(^1 ,115,12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-IOb-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a,12a-二甲基-1,2, 3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯, 丙酸(11 ,3&5,3卜5,10&1 ,1(^5,115,12&5)-7-{3-苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10£1,12£1-二甲基-1,2,3,3£1,313,4,5, 7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[(IS)-2-氨基甲 基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基_2, 10a, 12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并 [1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,5S,IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IS)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-5,1(^,12『三甲基-1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,5S,IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IR)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-5,1(^,12『三甲基-1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IS)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-IOb-氟-1- {[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羟基-2,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IR)-2-氨基-1-甲基 _2_ 氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)_10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(lR,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,UaS)-7-[3-(乙基氨基甲酰基)苯基]-IOb-氟-1- {[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2,10a, 12a_ 三甲基-1,2,3,3a,3b, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(1札21 ,3&5,3匕5,10&5,1(^1 ,115,12&5)-1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-ll-羟基-2,10£1,12£1-三甲基-7-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]_1,2,3,3a,3b,4,5, 7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (IR)-2-氨基甲 基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)_10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基_2, 10a, 12a-三甲基 _1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a, 10b, 11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并 [1,2-f]吲唑-1-基酯,(2R)-四氢呋喃-2-羧酸(lR,3aS,3bS,5S,10aR,10bS,11S,12aS)-7-{3-K2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基_5,10a, 12&-三甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1, 2-f]吲唑-1-基酯,环丙烷羧酸(1R,3aS, 3bS,5S,IOaR, IObS, 11S,12aS) -7- {3-[(2-氨基-2-氧代乙基) 氨基甲酰基]苯基}-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3, 3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(1R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (IR) -2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,l2aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_ 羟基-108,12£1-二甲基-7-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]_l,2,3,3a,3b,4,5,7, 10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(11 ,3&5,3卜5,10&5,1(^1 ,115,12&5)-7-{3-苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a,12a-二甲基-1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(1R, 3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (IS) -2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,l2aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-1(^,12『二甲基-7-(3-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}苯基)-l,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(1尺,3&5,3匕5,55,10&1 ,1(^5,115,12&5)-7-{3-苯基}-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,甲氧基乙酸(lR,3aS,3bS,5S,IOaR, IObS, 11S, 12aS)-7-{3-[(2- _2_ 氧代乙基) 氨基甲酰基]苯基}-1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-5,10a,12a-三甲基-1,2,3, 3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯, 1,3-噁唑-4-羧酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS)-l-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a,12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1,2,3, 3&,313,4,5,7,10,10£1,1013,11,12,12£1-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(1札3必,3匕5,10沾,1(^5,115,12必)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}_11_羟基-10a, 12a- 二甲基_7_ {3_[ (3R)-四氢呋喃_3_基氨基甲酰基]苯基} _1,2,3,3a,3b,4, 5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑基酯,丙酸(1尺,21 ,3&5,3卜5,10&5,1(^1 ,115,12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2, 3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯, 丙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,llS,12aS)-IOb-氟 _1_{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1,2, 3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯, 丙酸(1札3&5,3卜5,10&5,1(^1 ,115,12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3&, 3比4,5,7,10,10£1,1013,11,12,12£1-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-{3_[ (2-氨基-2-氧代乙基) 氨基甲酰基]苯基}_10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11_羟基-2,10a,12a-三甲基-l,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(1札21 ,3&5,3匕5,10&5,1(^1 ,115,12&5)-1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基] 羰基}-11_羟基_2,10a, 12a-三甲基_7-{3_[(吡啶_3_基甲基)氨基甲酰基]苯基}_1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(lR,2R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-IOb-氟-1- {[(氟甲基)硫基]羰基} -11-羟基_2,10a, 12a-三甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,IOaR, IObS, 11S,12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-11_羟基-l-{[(2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a,12a-二甲基-l,2,3,3a, 3比4,5,7,10,10£1,1013,11,12,12£1-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,·1,3-噁唑-4-羧酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS)-7-(3-{[(2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基_1(^,12『二甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,·1,3-噁唑-4-羧酸(1R, 3aS, 3bS, IOaR, IObS, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) -2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a,12a-二甲基-1,· 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(11 ,3&5,3卜5,10&1 ,1(^5,115,12&5)-7-{3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]苯基}-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11_羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3 3比4,5,7,10,10£1,1013,11,12,12£1-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS)-l-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10a,12a-二甲基-7-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基}-1,2,3, 3&,313,4,5,7,10,10£1,1013,11,12,12£1-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,环丙烷羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)_10b-氟-11-羟基-10 12『二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,环丙烷羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_1013-氟-11-羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,环丙烷羧酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)_1013-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(1R,3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)_10b-氟-11-羟基-10 12『二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,甲氧基乙酸(1R,3aS, 3bS, IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_ 氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}_1013-氟-11-羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_氨基甲酰基吡咯烷基] 羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-l-{[(2-羟基乙基)硫基]羰基}-10a,12a-二甲基-1, 2,3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S,12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基] 羰基}苯基)-10b-氟-11-羟基-1(^,12『二甲基-1-[(甲基硫基)羰基]-l,2,3,3a,3b, 4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(1R,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S, 12aS) -7- (3- {[ (2R) _2_氨基甲酰基吡咯烷基] 羰基}苯基)-1-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-10b-氟-11-羟基-1(^, 12『二甲基-1,2, 3,3&,313,4,5,7,10,10&,1013,11,12,12&-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,IOaS, IObR, 11S,12aS)-7-(3-{[ (2R)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-1(^,12『二甲基-1,2,3, 3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,ll,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯,丙酸(lR,3aS,3bS,10aR,10bS,llS,12aS)-7-[3-(环戊基氨基甲酰基)苯基]-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-10&,12&-二甲基-1,2,3,3£1,313,4,5,7,10, 10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-基酯或其可药用盐12.制备权利要求1中定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法,其包括 (i)使式(II)化合物与式(III)化合物或其酸加成盐反应13.药物组合物,其包含权利要求1至11中的任一项的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用辅剂、稀释剂或载体14.权利要求1至11中的任一项的式(I)化合物或其可药用盐,其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或变应性鼻炎15.权利要求1至11中的任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘、 慢性阻塞性肺病或变应性鼻炎的药物中的用途
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专利名称:具有糖皮质激素活性的甾族[3,2-c]吡唑化合物的新酰胺衍生物的制作方法具有糖皮质激素活性的留族[3,2-C]吡唑化合物的新酰胺衍生物本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的治疗用途,特别是用于治疗炎性和变应性病症。具有抗炎性的糖皮质激素(GCs)是公知的并且广泛用于治疗疾病,如炎性关节炎(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病),其它类风湿病如全身性红斑狼疮,硬皮病,包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎,炎性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎,肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病,以及很多其它病症如风湿性多发性肌痛 (polymyalgia rheumatica)。GCs还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移植排斥。 最后,GCs因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。GCs通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体(GR)发挥作用。配体结合促进受体二聚体形成,DNA结合,及转录激活。GC作用的该机制可很好地在体外确定,并且对下列事件而言是关键的下丘脑_垂体_肾上腺轴的调节,葡萄糖异生, 及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-lOnitogen-activated protein kinase phosphatase-l,MKP-l)和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在体内的转录。与配体结合的受体还能通过干扰转录因子如AP-I和NFkB (它们均关键性地牵涉到炎性反应)的活性而以不依赖二聚体形成(dimerisation-ind印endent manner)的方式来抑制基因转录。配体结合之后,GR从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域 (regulator region)的糖皮质激素应答成分(glucocorticoid response element)结合。然后,活化的GR募集辅助因子,包括糖皮质激素受体相互作用蛋白I(GRIP-I)和甾类受体辅激活因子I(SRCl)。这些辅助蛋白结合到受体上,并使GR与一般性转录机 (transcription machinery)相连以推动靶基因的转录。糖皮质激素对转录的影响,既受活化的GR与靶DNA的直接结合和辅激活因子的同源二聚体形成和募集(称作“转录激活”)的介导,还受GR干扰的包括AP-I和NFkB在内的其它转录因子的功能的介导,后者是通过GR与这些其它转录因子结合并阻止它们与其靶基因结合,进而阻抑正常情况下受AP-I或NFkB正调节的基因(称作“转录阻抑”)来实现的。这两种受体活动方式是可以分离的,并且在缺少转录激活的情况下可以保持对NFkB活性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导GR的治疗上所需要的抗炎活性。令人感兴趣的是,抑制AP-I或NFkB的IC5tl (0. 04nM)低于活化靶基因的EC5tl (5nM),而治疗炎性疾病患者又经常需要高剂量的GCs。一种解释是,在炎症位点表达的细胞因子会例如通过活化API 或NFkB而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要的,因为很多炎症前细胞因子信号借助于 NFkB的活化产生,并且认为GCs的主要抗炎作用是通过对抗NFkB的作用介导的。已公布的日本专利申请60067495描述了某些作为抗炎药的孕烯并吡唑 (pregnenopyrazoles)0根据本发明,提供了式(I)化合物或其可药用盐,本发明披露式(I)化合物,其中n、R1、R2、X1、X2、X3、X4、X5、R3a、R3b、R4、R5和R6如说明书中所定义,还提供式(I)化合物的制备方法、含式(I)化合物的药物组合物和式(I)化合物的治疗用途。
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