专利名称：每月一次给药治疗链球菌肺炎感染的制作方法链球菌肺炎是全世界疾病和死亡的主要原因。在美国，由于肺炎链球菌造成的感染每年导致约三千例脑膜炎、五万例菌血症、五十万例肺炎和七百万例中耳炎。此外，肺炎链球菌是呼吸系统感染，包括中耳炎、窦炎、慢性支气管炎的急性恶化和细菌性肺炎，的最常见的细菌源。虽然大约50年来为治疗肺炎链球菌提供强效抗菌素已轻而易举，系统性感染的发病率和死亡率仍不容忽视，特别是在老年患者和潜行疾病患者。此外，目前肺炎链球菌感染已不常见。肺炎链球菌的常用治疗的缺点是药物体外活性有限、抗菌剂抗药性和对感染敏感性的升高。最近若干年中，β-内酰胺抗性肺炎链球菌感染在世界范围内有所增加，包括欧洲、美国和亚洲。在一些地方，耐药性肺炎链球菌株中很大比例对大环内酯类包括克拉霉素也存在抗药性。还已报告了对第三代头孢菌素类也具有抗药性而且似乎在不断增加。对青霉素具有高抗药性的分离菌株也不断增加。例如，在美国，从1987至1992年，对青霉素具有高抗药性的肺炎链球菌株的比例从0.02％升高至1.3％，而在一些区域高达11.8％。万古霉素在治疗青霉素抗药性的肺炎链球菌(PRSP)感染具有体外和临床活性；但是，已报告了临床失败。有几份报告建议β-内酰胺药物对由于PRSP引起的中耳炎、肺炎、菌血症和脑膜炎可提供适当的治疗。但是，其它数据表明β-内酰胺药物可能效果有限。可能除了高级喹诺酮类抗菌素以外，对青霉素抗药性肺炎链球菌尚没有活性稳定的口服药物。某些患者是肺炎链球菌感染的危险性增加例如，(1)血红蛋白病患者(如镰状红细胞病)；(2)进行了脾切除的患者；(3)淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤患者；(4)HIV感染患者；及(5)各种免疫缺陷的其它患者。在这些患者中肺炎链球菌败血症的死亡率很高。虽然一些感染可以通过接种来预防，这些高危人群中的一些人对肺炎球菌疫苗不能产生适当的反应。一些患者长期服用青霉素来防止肺炎链球菌感染；但是已报告在这些患者的抗药性高达33％至62％(见Norris C.F.等，″镰状红细胞病患儿的肺炎球菌集群″，Journal ofPediatrics.129(6)，821-7，(1996)；及Steele R.W.等，″镰状红细胞病患儿的抗菌素抗药性肺炎链球菌的集群″，Journal ofPediatrics，128(4)，531-5，(1996))。由于在自愿者中为了治疗或预防肺炎链球菌感染，可选择的口服抗菌素是有限的，而疫苗可能只具有有限的效果，故对改进的预防措施的要求仍然存在。发明概述申请人已发现糖肽化合物NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B(在此处也称为″LY333328″)显示出(1)抗肺炎链球菌的显著体外活性，(2)在给药后长时间内血浆浓度超过对青霉素抗性肺炎链球菌的最小抑制浓度(MIC)；(3)在给药后的长时间内具有较高的组织浓度；及(4)在肺炎链球菌感染的动物模型中有效。所有这些性质的联合强烈暗示NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B(或其药用盐、水合物、溶剂化物，或它们的混合物)在易感个体中，能有效地长期预防肺炎链球菌或预防肺炎链球菌感染引起的疾病，例如肺炎、菌血症、脑膜炎、脓毒性关节炎、支气管炎、窦炎、慢性阻塞性肺病的急性恶化和中耳炎。本发明提供了在易感个体中长期预防肺炎链球菌(或预防肺炎链球菌感染引起的疾病)的治疗方法，该方法包括给易感个体使用至少每月一次的NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B或替考拉宁(或其药用盐、水合物或溶剂化物)或它们的混合物。有效剂量一般大于或等于0.5mg/kg体重每月，优选0.5至10mg/kg，更优选0.5至5mg/kg，再更优选0.5至3mg/kg，首选0.5至2.5mg/kg。在一些情况下，小于0.5mg/kg体重每月的剂量可以是有效的。在本发明的另一个实施方案中，提供了NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B或替考拉宁(或其药用盐、水合物或溶剂化物)或它们的混合物在制备在易感个体中长期预防肺炎链球菌感染(或预防肺炎链球菌感染引起的疾病)的药物方面的用途。定义在本文中，术语″易感个体″指处于肺炎链球菌感染危险中或处于肺炎链球菌感染引起的死亡的危险中的个体。对细菌感染具有较高危险性的易感个体的实例包括免疫功能遭到损害(例如，免疫球蛋白缺乏，脾机能障碍，脾切除术，HIV感染，白细胞功能受损，血红蛋白病)的人群，某些恶性肿瘤的患者(例如，多发性骨髓瘤，慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤)，职业危险增加的人群(例如，南非金矿工人，焊接工，油漆匠)，某些种族的人群(例如，在保留地中的美洲印第安人)，在被确证了肺炎链球菌感染爆发期间的隔离人群(例如，监狱，军队)以及其它可能提高其对细菌感染的易感性的免疫缺陷人群。术语″剂量″、″单位剂量″、″单元剂量″或″有效剂量″指物质上不连续的单位，其中含有预定量的活性组分，该量预计产生所需的治疗作用。
术语″长期预防″指持续不低于28天的预防。
术语″每月″指每28-31天的频率而“每两个月”指每58-62天的频率。
术语″MIC″或″最小抑制浓度″指药物培养18至24小时后防止可见的生长的最低浓度。″MIC90″指培养18至24小时后药物防止90％生长的最低浓度。″MBC″或″最小杀菌浓度″指导致细菌数目降低99.9％的最低浓度。虽然作为临床检验，MBC的价值尚未确立，但是在特定的实例中其可能是有用的，在这些实例中有关所给出抗菌剂杀灭特定临床分离菌株的非常精确的知识是重要的，如在细菌性心内膜炎的治疗中。
″NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B″或″LY333328″具有下列结构式 其中R是4-表-万古氨基(vancosaminyl)，R1是氢原子，R2是NHCH3，R3是CH2CH(CH3)2，R4是CH2(CO)NH2，R5是氢原子，R6是4-表-万古氨基，X和Y是Cl，而R7是4-(4-氯苯基)苄基(R7连接在氨基上，该氨基位于4-表-万古氨基基团的侧面)。NDISACC-4-(4-氯苯基)苄基)A82846B及其类似物的制备可以参见美国专利5840684，该文献引入本文作为参考。
″替考拉宁″指糖肽抗生素复合物，其由垣霉素游动放线菌(Actinoplanes teichomycetius)产生并由5种主要组分组成，它们区别在于特定的脂肪酸部分((Z)-4-癸酸；8-甲基壬酸；正癸酸；8-甲基癸酸；和9-甲基癸酸)。见Merck Index Reference No.9269-TheMerck Index，第12版，Budavari，Susan(Ed)，Merck ResearchLaboratories Division of Merck & Co.，Inc.，Whitehouse Station，N.J.(1996)。替考拉宁及其烷基化衍生物描述如下并见Cooper等1998年4月1日申请的标题为“替考拉宁衍生物”的美国专利申请No.09/053848，将其引入本文作为参考。 或其药用盐，其中R1和R2之一是-CH3、-CH2-(C1-C11烷基)、-CH2-(C2-C11链烯基)，-CH2-(C2-C11链炔基)，下式的环烷基甲基 其中X是式-(CH2)x-Z-(CH2)y-的连接基团，其中x和y各是0-6，而x和y的总和＝0-6，Z是一根键、-O-、-S-、-CH＝CH-或-C·C-，而m是0或1；萘甲基，噻吩基苄基，
苯基噻吩基甲基，下式的苄基 其中X定义如上而任何Y独立地是卤素、C1-C5的低级烷基、C1-C5的低级烷氧基、C1-C5的低级烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基，且每个m独立地是0或1；而R1和R2中的另一个与之相同的，或者是H或者对于R2基团，是氨基保护基。
″NCCLS″指国家临床实验室标准委员会，设在Wayne，Pennsylvania，USA。该委员会建议并设定抗菌敏感性试验的执行标准。
附图
简述附图指示了NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的单剂量血浆浓度和对青霉素抗性肺炎链球菌的MIC90之间的关系。
发明详述申请人已发现NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B在易感个体中具有每月给药一次以治疗肺炎链球菌的适当特性。虽然其它药物可能具有预防效果，但是预期没有每月给药一次的。即使肌肉内注射一百二十万单位的苄星青霉素(每月给药一次以防止有风湿热史患者的化脓链球菌感染的药物)，预计抵抗肺炎链球菌也将不超过10天，那时血浆浓度将降低到0.06μg/ml(青霉素抗性肺炎链球菌的MIC90)以下。与本领域目前已知的其它药物不同，NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B具有四种以下性质，这强烈暗示其会在长期预防易感个体的肺炎链球菌中有效(1)具有显著的体外抗肺炎链球菌活性；(2)在长时间内血浆浓度超过青霉素抗性肺炎链球菌的MIC；(3)在长时间内的高组织浓度；及(4)在肺炎链球菌感染的动物模型中的有效性。
NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B抗肺炎链球菌的体外活性表1列出了NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B及其它化合物抗世界范围内保藏的肺炎链球菌的体外活性。NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B清楚地显示出了抗所有三个菌株能力的显著改进。虽然活性不如NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B，但是替考拉宁也显示出了值得注意的改善。
表1多种抗生素抗肺炎链球菌的比较MIC90MIC90(μg/mL)敏感 中等抗性N＝50N＝40 N＝42青霉素 0.06 1.0 4.0NDISACC-(4-(4- 0.008 0.015 0.03氯苯基)苄基)A82846B万古霉素0.5 0.5 0.5替考拉宁0.06 0.060.06头孢曲松0.06 0.5 2.0利福平 0.03 0.015 ＞8.0亚胺培南0.03 0.125 0.5用NCCLS肉汤微量稀释方法测定MIC(见Fasola E.，SpanglerSK.，Ednie LM.，Jacobs MR.，Bajaksouzian S.和Appelbaum PC.，″LY 333328抗青霉素敏感性和抗性肺炎双球菌的比较活性″，Antimicrobial Agents & Chemotherapy，40(11)，2661-3(1996))。用NCCLS标准定义敏感、中等和抗性菌株敏感＝青霉素的MIC＜0.012μg/mL；中等＝青霉素的MIC≥0.012而MIC又＜2.0μg/mL；而抗性＝MIC≥2μg/mL。
在长时间内血浆浓度超过肺炎链球菌的MIC附图中的数据指明了NDISACC-(4-(4-氯苯基)-苄基)A82846B的单剂量血浆浓度与青霉素抗性的肺炎链球菌的MIC90之间的关系。该数据支持了1至3mg/kg体重的单剂量在4至6周内将提供超过青霉素抗性肺炎链球菌的MIC90的血浆浓度。
虽然单剂量的NDISACC-(4-(4-氯苯基)-苄基)A82846B可以在延长的时间内提供高的血浆浓度，但是还迫切需要维持呼吸系统组织(初始组织感染和侵袭的主要入口)中的高浓度。在大鼠中使用5mg/kg体重剂量的14C-NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B后，经确证肺部组织半衰期为29天。
NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B在肺炎链球菌感染的动物模型中的效果NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B在体内模型中显示了显著的活性。如表2所示，当给系统性链球菌或葡萄球菌感染的小鼠进行皮下给药时，NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的活性似乎是万古霉素的30至40倍。即使小鼠皮下给药后，NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B吸收很差，此显著作用仍存在。系统感染的鼠模型中，在腹膜内接种了肺炎链球菌或金色链球菌的动物中，比较NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B皮下给药的多种给药方案。将0.18至2.01mg/kg体重的总剂量，在48小时的治疗期内分成1至24次给药。用生物检测在未感染的动物内进行药代动力学研究。用多重回归分析发现药效参数与存活的联系，高于MIC的时间(p＜0.00001)似乎比最大血浆浓度Cmax(p＝0.01)更重要；但是，对于接近ED50的1-和2-剂量方案，Cmax似乎是结果的最好预示变量。对此研究的更详尽的描述见Knudsen，J.等，″在动物模型中糖肽的药效学″，(第20次国际化疗会议)(the 20th International Congress of Chemotherapy)文摘，文摘号4076，6月(1997)，将其引入本文作为参考。在小鼠肺炎链球菌菌血症的类似中性白细胞缺乏的模型中，NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B皮下或静脉内以≥5mg/kg体重的剂量给药消除了菌血症。
表2在小鼠保护模型中的效果ED50a(mg/kg/剂量)肺炎链球菌 化脓链球菌 金色链球菌Park I C-203SA027万古霉素 1.1 0.80 0.70A82846B0.18 0.18 未试NDISACC-(4-(4-氯苯基) 0.0280.0450.009苄基)A82846BaED50，有效地保护50％小鼠免受致命性感染的剂量。
通过腹膜内细菌刺激建立感染；治疗为在刺激后1和5个小时后两次皮下剂量。
在肺炎链球菌脑膜炎的体内模型中NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B抗肺炎链球菌的杀菌活性NZW兔用106CFU的青霉素敏感性肺炎链球菌3型菌株(对于NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的MIC＝0.015mg/l，MBC＝0.03mg/l)进行脑池内感染。在注射12小时后，它们用单剂量的NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B[1mg/kg(n＝5)，2.5mg/kg(n＝5)，10mg/kg(n＝10)，40g/kg(n＝2)]处理。将NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B溶解于5％葡萄糖中并输液30分钟。对照组接受快速浓注的头孢曲松(20mg/kg体重)，接着进行10mg/kg/h的连续输液(n＝12)。在12、14、17、20和24小时抽取脑脊液(CSF)以测定细菌滴度、白细胞密度、脂磷壁酸/磷壁酸、乳酸盐和蛋白质浓度。在24小时，检测CSF中神经元特异性烯醇化酶的浓度。通过细菌滴度对时间的log对数线性回归估计CSF中的杀菌活性。此外，用10mg/l的NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B绘制时间-杀死曲线。
在体外，10mg/l的N-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B在1小时内杀死肺炎链球菌，但用10mg/l头孢曲松处理的培养物在12小时后才灭菌。单剂量10mg/kg体重的NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B降低CSF细菌滴度与10mg/kg/h一样快(Δlog CFU/ml/h±SD-0.29±0.21与-0.33±0.15)。在CSF中蛋白质、乳酸盐和脂磷壁酸/磷壁酸浓度没有显示出显著差别。2.5mg/kg的NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的杀菌活性略低(Δlog CFU/ml/h±SD-0.26±0.22)。剂量40mg/kg的NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B降低细菌滴度为-0.52±0.02Δlog CFU/ml/h。剂量1mg/kg体重仅仅抑制细菌(ΔlogCFU/ml/h±SD0.01±0.11)。由Lineweaver-Burk曲线估计LY333328的半最高剂量(KD)和最大杀菌率分别为5.3mg/kg体重和-0.88ΔlogCFU/ml/h。在CSF中，作为神经元损伤的参数，神经元特异性烯醇化酶的平均浓度，在NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B治疗动物(10mg/kg体重)中比在接受头孢曲松的兔子中略低(92.3±68.7与152.5±97；p＝0.14)。
体内活性暗示NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B可以用于治疗肺炎链球菌脑膜炎。在用NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B治疗期间的炎性反应与头孢曲松治疗期间是可比的。
NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846BD二磷酸盐对8位健康男性单剂量静脉内给药的安全性和药动学用8位男性进行开放-标签、无对照的、剂量逐步加大的研究。所有对象年龄为22至50岁且体重为其理想体重±10％。单剂量，0.5mg/kg体重至3mg/kg体重，在30分钟内静脉内给药。就在输液开始前和输液结束后336小时的期间内间隔收集血浆样品，以评估药物浓度、生物化学和血液学参数。分别通过HPLC和竞争结合放射免疫分析检测NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的血浆和尿浓度。基于间隙分析技术评价个体血浆浓度-时间曲线。结果总结于下表3。
表3
*AUC0-∞和Cmax根据剂量和体重标准化(单位每mg/kg剂量)。
在输液结束时，NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的血浆浓度随之三倍指数降低。在所研究的剂量范围内，最大血浆浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC0-∞)似乎线性增加并与剂量成正比。基于剂量和体重标准化的血浆浓度一般在不同剂量时保持一致。在剂量范围的研究中，没有观察到血浆清除率(Clp)、分布的稳态体积(Vss)和半衰期(t1/2)的系统性变化。在大多数对象中由少于两个t1/2收集的血浆数据评价NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的终点t1/2，并随后慎重地解释药动学结果。终点阶段下的面积代表了总AUC0-∞的约50％。NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B具有独特的药理学性质，包括非常长的终点t1/2(10.5天)。所收集的安全性数据和注意到的所有副作用表明该药物在这些单剂量下能很好地耐受且是安全的。
对自愿者的临床前期的微生物学、ADME和动物模型以及起始单剂量药动学研究表明NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B可以给严重肺炎链球菌感染危险性增加的患者提供重要的益处。0.5mg/kg(或更低)的静脉内单剂量可以为肺炎链球菌引起的感染提供有疗效的治疗，所述感染包括肺炎，菌血症，脑膜炎，脓毒性关节炎，支气管炎，窦炎，慢性阻塞性肺病的急性恶化和中耳炎。对于复发性肺炎链球菌感染(复发性中耳炎，复发性或慢性窦炎，慢性阻塞性肺病)，使用NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的60天内，单剂量可以降低复发的频率和严重性。更重要的是，这些数据表明NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B通过不频繁的给药，如每4至8周(每月或每两个月)，提供保护作用。
NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的制备三升的三颈烧瓶装备冷凝器、氮气入口和顶部搅拌器。在氮气氛下，向此烧瓶中加入粉碎的A82846B乙酸盐(20.0g，1.21×10-3mol)和甲醇(1000mL)。向此搅拌的混合物中加入4’-氯联苯基甲醛(2.88g，1.33×10-2mol，1.1eq.)，接着加入甲醇(500mL)。最后，加入硼氢化钠(0.84g，1.33×10-2mol，1.1eq.)，接着加入甲醇(500mL)。将所得混合物加热回流(约65℃)。
回流1小时后，此反应混合物达到均匀。回流25小时后，移去热源并用pH计检测此澄清的反应混合物(在58.0℃6.97)。滴加1N氢氧化钠(22.8ml)将pH调节至9.0(在54.7℃)。此烧瓶装上蒸馏头并减压浓缩此混合物至重量为322.3g，同时维持此反应器的温度为40-45℃。
用装有500ml异丙醇(IPA)的加液漏斗换下蒸馏头。在1小时内，向此室温溶液中滴加IPA。加入约1/3的IPA后，形成粒状沉淀。沉淀出现后，以较快的速度加入剩余的IPA。将此烧瓶称重(714.4g的IPA/甲醇浆液)。
此烧瓶再装上蒸馏头并减压蒸馏除去剩余的甲醇。让所得浆液(377.8g)在冰箱中冷却过夜。通过聚丙烯垫将此粗品过滤并用25ml冷IPA清洗两次。在此漏斗上抽干5分钟后，将此物质置于真空烤箱中在40℃下干燥。收集到氮粉色固体(22.87g(理论值＝22.43g))。参照标准物进行HPLC分析，表明在此粗品中存在68.0％重量百分比的NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B，其转换为校正的粗品收率为69.3％。
此反应的产物一般通过反相HPLC用ZorbaxTMSB-C18柱以紫外光(UV；230nm)检测分析。使用由在时间＝0分钟时95％含水缓冲水溶液/5％乙腈至时间＝20分钟时40％含水缓冲溶液/60％乙腈构成的20分钟梯度溶剂系统，其中含水缓冲液是TEAP(5ml乙腈、3ml磷酸，在1000ml水中)。
NDISACC-4-(4-氯苯基)(4-氯苯基)苄基)A82846B以其自身或以其药用盐、水合物、溶剂化物或它们的混合物的形式使用。术语″药用盐″指得自无机和有机酸的无毒酸加成盐。常用来形成酸加成盐的酸有无机酸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸、乙酸等。碱加成盐包括得自无机碱如氢氧化铵或者碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等的盐。因此，用于制备本发明的盐的这些盐包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。钾盐和钠盐形式是特别优选的。
应认识到形成本发明任何盐的一部分的特定的相反离子不是关键性的，只要此盐整体上是药理学可接受的(可药用的)且只要此相反离子整体上不给此盐带来不需要的性质即可。
NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的各种类似物也可以用于本发明的实施中，如下面通式表示的化合物 或其药用盐、溶剂化物或水合物，其中X和Y彼此独立地是氢或氯；R是氢原子、4-表-万古氨基、放线氨基(actinosaminyl)、利托氨基(ristosaminyl)或式-Ra-R7a的基团，其中Ra是4-表-万古氨基、放线氨基或利托氨基，而限定如下的R7a连接在Ra的氨基上；R1是氢原子或甘露糖；R2是-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHR7b或-N(CH3)R7b，其中R7b定义如下；R3是-CH2CH(CH3)2、[对-OH，间-Cl]苯基、对-鼠李糖-苯基、[对-鼠李糖-半乳糖]苯基、[对-半乳糖-半乳糖]苯基或[对-CH3O-鼠李糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2，苄基、[对-OH]苯基或[对-OH，间-Cl]苯基；R5是氢原子或甘露糖；R6是4-表-万古氨基、万古氨基、L-acosaminyl、L-利托氨基或L-放线氨基；定义如下的R7与R6的氨基相连；而
R7、R7a和R7b彼此独立地选自氢、(C2-C16)链烯基、(C2-C12)链炔基、(C1-C12烷基)-R8、(C1-C12烷基)-卤素、(C2-C6链炔基)-R8和(C1-C12烷基)-O-R8，其条件是R7、R7a和R7b不都是氢，而R8选自a)多环芳基，其未被取代或被独立地选自如下的一个或多个取代基取代(i)羟基，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)(C1-C6)烷基，(v)(C1-C6)链烯基，(vi)(C1-C6)链炔基，(vii)(C1-C6)烷氧基，(viii)卤代-(C1-C6)烷基，(ix)卤代-(C1-C6)烷氧基，(x)(C1-C6)烷氧基羰基，(xi)苄氧羰基，(xii)被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xiii)式-S(O)n’-R9的基团，其中n’是0-2而R9是(C1-C6)烷基、苯基或被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或硝基取代的苯基，和(xiv)式-C(O)N(R10)2，其中每个R10取代基独立地是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、苯基或被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素或硝基取代的苯基；b)杂芳基，其未被取代或被独立地选自如下的一个或多个取代基取代(i)卤素，(ii)(C1-C6)烷基，(iii)(C1-C6)烷氧基，(iv)卤代-(C1-C6)烷基，(v)卤代-(C1-C6)烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，
(viii)被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)链炔基、(C1-C6)烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)(C1-C6)烷氧羰基，(x)苄氧羰基，(xi)被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或硝基取代的苄氧羰基，(xii)定义如上的式-S(O)n’-R9基团，(xiii)定义如上的式-C(O)N(R10)2基团(xiv)噻吩基；c)下式的基团 其中A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-、-O-C(A2)2-O-、-C(A2)2-O-或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，而每个A2取代基独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)烷氧基和(C4-C10)环烷基；d)下式的基团 其中p是1至5；而R11独立地选自(i)氢，(ii)硝基，(iii)羟基，(iv)卤素，(v)(C1-C8)烷基，(vi)(C1-C8)烷氧基，(vii)(C9-C12)烷基，
(viii)(C2-C9)炔基，(ix)(C9-C12)烷氧基，(x)(C1-C3)烷氧基，其被(C1-C3)烷氧基、羟基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C4)烷硫基，(xi)(C2-C5)链烯氧基，(xii)(C1-C13)炔氧基(xiii)卤代-(C1-C6)烷基，(xiv)卤代-(C1-C6)烷氧基，(xv)(C2-C6)烷硫基，(xvi)(C2-C10)烷酰氧基，(xvii)羧基-(C2-C4)链烯基，(xviii)(C1-C3)烷基磺酰氧基，(xix)羧基-(C1-C3)烷基，(xx)N-[二(C1-C3)-烷基]氨基-(C1-C3)烷氧基，(xxi)氰基-(C1-C6)烷氧基，和(xxii)二苯基-(C1-C6)烷基，其条件是当R11是(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或卤素时，p必须大于或等于2，或者当R7是(C1-C3烷基)-R8时，R11不是氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或卤素；e)下式的基团 其中q是0至4；R12独立地选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)(C1-C6)烷基，(iv)(C1-C6)烷氧基，(v)卤代-(C1-C6)烷基，(vi)卤代-(C1-C6)烷氧基，和
(vii)羟基，和(vii)(C1-C6)烷硫基；r是1至5；其条件是q和r的总和不大于5；Z选自如下的基团(i)单键，(ii)二价(C1-C6)烷基，其未被取代或被羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代，(iii)二价(C2-C6)链烯基，(iv)二价(C2-C6)炔基，或(v)式-(C(R14)2)s-R15-或R15-(C(R14)2)s-的基团，其中s是0-6；其中每个R14取代基独立地选自氢、(C1-C6)-烷基或(C4-C10)环烷基；而R15选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-，-SO2-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-及-C(O)NH-、-NHC(O)-、N＝N；R13独立地选自(i)(C4-C10)杂环基，(ii)杂芳基，(iii)(C4-C10)环烷基，其未被取代或被(C1-C6)烷基取代，或者(iv)苯基，其未被取代或被独立地选自如下的1至5个取代基取代卤素、羟基、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代-(C1-C3)烷氧基、卤代-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基苯基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基苯基、苯基-(C1-C3)炔基和(C1-C6)烷基苯基；f)(C4-C10)环烷基，其未被取代或被独立地选自如下的一个或多个取代基取代(i)(C1-C6)烷基，(ii)(C1-C6)烷氧基，(iii)(C1-C6)链烯基，(iv)(C1-C6)炔基，(v)(C4-C10)环烷基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、卤素、(C1-C6)链烷酰氧基或环烷氧羰基取代的苯基，及(ix)式-Z-R13表示的基团，其中Z和R13定义如上；以及g)下式的基团 其中A3和A4彼此独立地选自(i)化学键，(ii)-O-，(iii)-S(O)t-，其中t是0至2，(iv)-C(R17)2-，其中每个R17取代基独立地选自氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，或两个R17取代基一起是O，(v)-N(R18)2-，其中每个R18取代基独立地选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)链烯基；(C1-C6)炔基；(C4-C10)环烷基；苯基；被硝基、卤素、(C1-C6)链烷酰氧基取代的苯基；或两个R18取代基一起是(C4-C10)环烷基；R16是定义如上的R12或R13；而u是0-4。
在本文中烷基取代基指被取代或未被取代的、直链或支链的特定链长的烃。术语″链烯基″指被取代或未被取代的、直链或支链的特定链长的链烯基。术语″炔基″指被取代或未被取代的、直链或支链的特定链长的炔基。
在本文中烷氧基取代基表示通过氧原子桥连接的烷基。术语″链烯氧基″表示与氧原子连接的特定链长的链烯基。
术语″多环芳基″指稳定的、饱和或不饱和的、被取代或未被取代的、9至10元有机稠合的双环；稳定的、饱和或不饱和的、被取代或未被取代的12至14元有机稠合的三环；或稳定的、饱和或不饱和的、被取代或未被取代的、14至16元有机稠合四环。此双环可以带有0至4取代基，三环可以带有0至6取代基，而四环可以带有0至8取代基。典型的多环芳基包括芴基、萘基、蒽基、菲基、联邻亚苯和芘基。
术语″杂芳基″表示稳定的、饱和或不饱和的、被取代或未被取代的、4至7元含选自S、O和N的杂原子的有机单环；稳定的、饱和或不饱和的、被取代或未被取代的、9至10元的具有1至2个选自S、O和N的杂原子的有机稠合双环；或者稳定的、饱和或不饱和的、被取代或未被取代的、12至14元的具有选自S、O和N的杂原子的有机稠合三环。这些环中的氮原子和硫原子可以被氧化或不被氧化，而氮杂原子可以季铵化或不季铵化。此单环可以具有0至5个取代基。此双环可以具有0至7个取代基，而此三环可以具有0至9个取代基。典型的杂芳基包括喹啉基、哌啶基、噻吩基、胡椒基、氧杂芴基、吡啶基和苯并噻吩基等。
术语″(C4-C10)环烷基″包括具有4至10个碳原子的取代基，如环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其可以未被取代或被取代基如烷基和苯基取代。此术语还包括C5至C10环烯基基团如环戊烯基和环己烯基。术语″(C4-C10)环烷基″还包括双环和三环环烷基如联环戊基、联环己基、联环庚基和金刚烷基。
术语″链烷酰氧基″表示通过氧原子桥连接的链烷酰基。这些取代基可以是被取代或未被取代的、直链或支链的特定长度的链。
术语”氰基-(C1-C6)烷氧基”表示具有1至6个碳原子的、带有连接在其上的氰基部分的、被取代或未被取代的、直链或支链烷氧基。
术语″二价(C1-C6)烷基″表示未被取代或被取代的、直链或支链二价烷基链，该链具有1至6个碳原子。典型的二价(C1-C6)烷基基团包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚新戊基和亚己基。这样的二价(C1-C6)烷基基团可以被取代基如烷基、烷氧基和羟基取代。
术语″二价(C2-C6)链烯基″表示直链或支链二价链烯基链，其具有2至6个碳原子。典型的二价(C2-C6)链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语″二价(C2-C6)炔基″表示直链或支链二价炔基链，其具有2至6个碳原子。典型的二价(C2-C6)炔基包括亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基等。
术语″卤素″表示氯、氟、溴或碘。
术语″卤代-(C1-C6)烷基″表示直链或支链烷基链，其具有1至6个碳原子，每个碳原子连接有0至3个卤原子。典型的卤代-(C1-C6)烷基基团包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘代叔丁基、三氟甲基等。
术语″卤代-(C1-C6)烷氧基″表示直链或支链烷氧基链，其具有1至6个碳原子，每个碳原子连接由0至3个卤原子。典型的卤代-(C1-C6)烷氧基基团包括氯甲氧基、2-溴代乙氧基、1-氯异丙氧基、3-氟丙氧基、2，3-而溴丁氧基、3-氯异丁氧基、碘代叔丁氧基、三氟甲氧基等。
术语″杂环基″包括3至10元环的饱和的基团，且杂环含有选自氧、硫和氮原子的杂原子，其实例为哌嗪基、吗啉代、哌啶基、甲基哌啶基、氮杂环丁烷基和氮杂环丙烷基。
NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B及其它上述类似物的制备可以见美国专利5840684，将其引入本文作为参考。除了上述化合物外，上述肺炎链球菌的体内研究表明描述于Cooper等的申请于1998年4月1日申请的美国专利09/053848的替考拉宁及其烷基化衍生物(标题为“替考拉宁衍生物”，将其引入本文作为参考)，以每月剂量方案使用也是有效的。
典型的溶液制剂通过在溶剂中混合NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B和表面活性剂来制备。该制剂可以任选地含有一种或多种缓冲剂、稳定剂和/或渗透压调节剂。溶剂一般根据本领域技术人员就给哺乳动物非肠道使用的安全性(GRAS)方面对溶剂的认识来选择。一般来说，安全的溶剂是无毒的水性溶剂，如水，或其它溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等，及其混合物。优选的溶剂是水。
术语″渗透压调节剂″指使该溶液与血液相容的药用赋形剂。渗透压调节剂在注射剂中是特别需要的。
活性组分一般配制为药物剂型以提供该药物的易于控制的剂量并给此患者提供一种外观雅致而易于处理的产品。当一个单位剂量口服或非肠道给药时，一般以片剂、胶囊、丸剂、散剂小包、局部用组合物、栓剂、糯米纸囊剂、安瓿中或多剂量容器中的经计量的单位等。用来给药的剂量可以根据患者的身体特性、患者症状的严重性和用来给药的手段而变化。指定患者的特定剂量常常由主治医的判断设定。一般来说，有效量应大于或等于0.5mg/kg体重，优选0.5至10mg/kg，更优选0.5至5mg/kg，进而更优选0.5至3mg/kg，首选0.5至2.5mg/kg。在一些情况下，小于0.5mg/kg体重每月的剂量可能是有效的。虽然按照每月的频率一般是特定的，但是根据所提供的剂量水平和患者对该药物的反应，显然允许给药之间的较长时间的间隔。适宜的频率包括每月、每4-6周和每两个月。
适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并包括如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀性聚合物、亲水或疏水物质、明胶、油、溶剂、水等物质。根据此活性组分施用的方式和目的，使用特定的载体、稀释剂或赋形剂。这些制剂还可以含有湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、甜味剂、香料、矫味剂及其混合物。
药物组合物可以用多种方法给药。适宜的方法包括局部(如软膏或喷雾剂)、口服、注射(如肌肉内、静脉内和鞘内)和吸入。
含有本文所描述的糖肽化合物的制剂用于长期预防易感个体中的肺炎链球菌。因此，糖肽化合物如NDISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B、替考拉宁及其混合物(包括其中使用的制剂和制备方法)可以用于制备具有本文中所述治疗应用的药物。


提供了长期治疗易感个体中肺炎链球菌的方法,其中给易感个体施用至少每月一次的N