专利名称：克拉维酸钾/微晶纤维素组合物的制备方法克拉维酸(Clavulanic Acid)又名棒酸，是β -内酰胺酶抑制剂，对耐药菌产生 的β _内酰胺酶有强效广谱抑酶作用，本身抗菌作用微弱，但与阿莫西林联合后，可保护 阿莫西林不被β-内酰胺酶灭活而发挥其杀菌作用。克拉维酸钾和微晶纤维素为心血管疾 病的消炎药主要成分，随着抗生素的普遍应用，细菌的耐药性(MDR)也普遍增强，耐药菌广 泛扩散，因此，对克拉维酸复合制剂的市场需求量不断增加。目前，制备克拉维酸钾/微晶纤维素组合物的方法主要是克拉维酸经过生物发 酵后，以钾盐的形式提取精制出来，经过40目过滤筛网进行筛分，筛分后至回转式双锥形 混合器中和微晶纤维素进行旋转混合，通常转速为25 r / min。装药粉量为200 500 kg。 由于克拉维酸钾成品极具引湿性，暴露在空气中，水解后产生可燃性气体，易形成爆炸源， 只要达到较高的浓度，有震动，不需要明火，就会发生爆炸，因此生产环境以温度10 15°C 、相对湿度25 35%为宜。其一般不以单质形式储存，而与其他药物混合，以提高其稳定 性。生产中为保证克拉维酸钾的稳定性，需要在提取过程中采用液氮低温保护措施，使生产 成本较高。因此，该产品生产工艺流程复杂，具有易燃易爆及生产过程连续性的特点，在混 合过程中会发生粉尘爆炸，存在严重的安全隐患。
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺路线短、制造成本低、安全系数高且适 用于大规模生产的克拉维酸钾/微晶纤维素组合物的制备方法。为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是一种克拉维酸钾/微晶纤维 素组合物的制备方法，按照下述步骤进行①制备中间体_克拉维酸叔丁胺粉末；②按照1.Og克拉维酸叔丁胺粉末、3. 5mL异丙醇和0. 12mL纯化水的配比称取克拉维 酸叔丁胺粉末、异丙醇和纯化水，混勻，用冰醋酸调节其PH值至5. 8-6. 2，得克拉维酸叔丁 胺-异丙醇溶液；③按照1.Og异辛酸钾和4. 0-5. OmL异丙醇的配比称取异辛酸钾和异丙醇，混合均勻， 得异辛酸钾-异丙醇溶液；④将步骤③中制备的异辛酸钾-异丙醇溶液缓慢滴加至所述克拉维酸叔丁胺-异丙醇 溶液中，至大量晶体析出，然后降温至2V _5°C，得到克拉维酸钾-异丙醇溶液；⑤向克拉维酸钾-异丙醇溶液中加入微晶纤维素粉末，所述微晶纤维素粉末的加入量 为克拉维酸叔丁胺粉末质量60%-70%，然后养晶、抽滤、洗涤、干燥制得克拉维酸钾/微晶纤 维素组合物。
步骤①中所述中间体_克拉维酸叔丁胺粉末按照下述步骤进行制备
用叔丁胺水溶液调节克拉维酸乙酸乙酯溶液的PH至5. 0，然后将克拉维酸从乙酸乙酯 相中反萃至水相，再以丙酮析晶制备得到克拉维酸叔丁胺粉末。本发明的制备方法是直接在克拉维酸钾_异丙醇溶液中加入微晶纤维素的过程， 避免了由于粉末直接混合导致的粉尘爆炸，提高了操作过程的安全性。采用上述技术方案所产生的有益效果在于本发明中在克拉维酸钾结晶过程中， 将微晶纤维素与克拉维酸钾混合，工艺路线短，避免高纯度的粉尘接触，安全系数高；从克 拉维酸叔丁胺粉末到克拉维酸钾/微晶纤维素组合物的摩尔收率可达到75%以上，产品收 率高；此外，本发明的制备方法较现有技术中的方法能源消耗、动 力成本、人工成本和环保 成本都低得多。

①制备中间体_克拉维酸叔丁胺粉末
用叔丁胺水溶液调节克拉维酸_乙酸乙酯溶液的PH至5. 0，然后将克拉维酸从乙酸乙 酯相中反萃至水相，再以丙酮析晶制备得到克拉维酸叔丁胺粉末。用HPLC (高效液相色谱)检测克拉维酸叔丁胺粉末中克拉维酸叔丁胺的含量取 10 20mg克拉维酸叔丁胺粉末，充分溶于80mL纯化水中，定容至100mL。取样用HPLC检 测，记录初始克拉维酸钾峰面积。HPLC检测条件
色谱柱C18 5 μ m，250 X 4. 6mm ；
流动相:75mmol/L pH为4. 4的磷酸二氢钠缓冲液乙腈=950 :50，流速0. 8ml/min ； 检测波长220nm ；
检测方法精确取ImL样品稀释到适宜浓度，用0. 45 μ m膜过滤，注射20 μ 1溶液到 HPLC进样口。测得克拉维酸叔丁胺的保留时间为6. Omin，质量含量为78%。②称取克拉维酸叔丁胺粉末10g，投入到IOOmL反应器I中，然后向反应器I中依 次加入35mL异丙醇和1. 2mL纯化水，混合均勻，缓慢滴加重量含量为80%的冰醋酸，调节pH 至5. 8，温度控制在28 30°C，制得克拉维酸叔丁胺-异丙醇溶液；
③称取异辛酸钾6.6g溶于28mL异丙醇中，制备成异辛酸钾一异丙醇溶液；
④将步骤③中的制备的异辛酸钾一异丙醇溶液缓慢滴加至步骤②中的克拉维酸叔丁 胺_异丙醇溶液中，滴加完毕，大量晶体析出，降温至5°C，制得克拉维酸钾-异丙醇溶液；
⑤在养晶前，向克拉维酸钾_异丙醇溶液中加入6g微晶纤维素，缓慢搅拌养晶2h， 抽滤，用140mL的异丙醇洗涤二次、40°C干燥过夜，制得克拉维酸钾/微晶纤维素组合物 12. 4g。用HPLC (高效液相色谱)检测克拉维酸钾的含量取10 20mg克拉维酸钾/微 晶纤维素组合物样品，充分溶于80mL纯化水中，定容至100mL。取样用HPLC检测，克拉维酸 钾的HPLC检测条件与克拉维酸叔丁胺的HPLC条件相同。测得克拉维酸钾的保留时间为4. 7min，质量含量为43. 0%。
按照下述公式计算克拉维酸钾的总摩尔收率
总摩尔收率(%)


本发明公开了一种克拉维酸钾/微晶纤维素组合物的制备方法，属于药品原料制备领域。本发明的制备方法以克拉维酸叔丁胺粉末为原料溶解于异丙醇溶液中制得克拉维酸叔丁胺-异丙醇溶液，再向克拉维酸叔丁胺-异丙醇溶液中滴加异辛酸钾-异丙醇溶液，至晶体析出完全，而后加入微晶纤维素粉末，所述微晶纤维素粉末的加入量为克拉维酸叔丁胺粉末质量60%-70%，然后经过抽滤、洗涤、干燥得到克拉维酸钾/微晶纤维素组合物。采用本发明的制备方法成本低、安全系数高、工艺流程短，且适于大规模生产。