专利名称：具有放化疗协同功能的可降解支架及其制备方法具有放化疗协同功能的可降解支架及其制备方法技术领域本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及具有放化疗协同功能的可降解支架及其 制备方法。介入治疗是介于外科、内科治疗之间的新兴治疗方法，包括血管内介入和非血管 介入治疗，其中用于胆管，气管和食管等官腔的介入治疗支架属于非血管介入治疗。在胆 管，气管和食管等官腔的介入治疗中实际应用最多的是金属支架，目前，我国国内用于官腔 狭窄介入治疗的医用支架基本都是经编制后的镍钛记忆合金支架，它可以有效地防止官腔 闭塞或狭窄。但金属支架的应用也存在一些明显不足①永久存留的金属支架容易引起炎 症反应，金属支架会释放出有毒金属离子，如M等金属；②支架是否会疲劳断裂仍然有待 研究；③一旦支架意外脱落就只能采用手术的方法取出，给病人带来额外的痛苦。随着生物可降解高分子材料的深入研究，脂肪族环酯(CL、LA、GA、E0)的均聚物和 无规共聚物均为国际上应用最为广泛的可吸收生物医用材料，并已通过美国联邦卫生与食 品管理局(FDA)的许可，所以脂肪族环酯在介入治疗中可作为制备可降解支架的材料。完 全由生物可降解材料构成的聚合物可降解支架被认为未来支架发展的方向，国外很多医疗 器械公司如波士顿科学公司，强生，美敦力都在研究开发可降解支架产品并申请各项专利。 这是由于可降解支架与官腔壁的相容性好于金属支架，可避免后期的内膜增殖。可降解支 架置入人体后，可以按照设定在一定时间后发生降解，转化为对人体无害的小分子排除体 外，即使发生支架意外脱落，也可以通过人体降解吸收后消失，无需手术取出，因而这种支 架具有金属支架无法比拟的优点。国内外大部分医用官腔支架只起到扩张作用，仅仅解除管腔的狭窄和硬阻， 对肿瘤并无治疗效果，但已有一些专利提到了支架对肿瘤的治疗作用。比如申请号为 200410062260.8的中国专利公开了具有抗肿瘤作用多层药物复合高分子材料胆管内支 架的制备方法，该药物支架能起到局部化疗的效果，但未曾提到局部放疗效果；申请号为 201010103004. 4的中国专利公开了覆有治疗气管癌药物的可降解膜的可降解气管支架，该 支架主体材料虽未可降解金属材料，但并不是可降解聚合物材料，同时未曾提到局部放疗 效果；申请号为03279776. 1的中国专利公开了支架主体外壁附有放射源药袋的带膜网状 记忆合金支架，该支架可起到局部放疗的效果，但该支架主体不是可降解材料，并且未曾提 到局部化疗效果；申请号为200620113520. 4的中国专利公开了覆有可降解材料膜的治疗 肿瘤用的放射性胆管支架，但该支架主体是镍钛记忆合金，并不是可降解材料，并且未曾提 到局部化疗效果；申请号为200620113520. 4的中国专利公开了支架外覆有放射性膜的新 型放射胆管支架，但该支架主体是镍钛记忆合金，并不是可降解材料，并且未曾提到局部化 疗效果；申请号为200910233484. 3的中国专利公开了支架外安装有放射性粒子装填囊的 胆管放疗支架，但该支架主体也是镍钛记忆合金，并不是可降解材料，并且也未曾提到局部 化疗效果。综上所述，具有放疗和化疗协同功能的可降解支架具有很强的新颖性。4发明内容本发明的目的在于提供具有放化疗协同功能的可降解支架及其制备方法，解决了 目前介入治疗支架在人体官腔癌症治疗中的局限性，并通过涂覆药物和/或X光显影剂来 加强官腔癌症和再狭窄的治疗和诊断。具有放化疗协同功能的可降解支架，其特征在于所述支架是由可降解细丝编制而 成的网状支架或直接由可降解混合物制备得到的中空管状支架，其中可降解细丝和可降解 混合物均由可降解聚合物和一定含量的助剂组成，支架经胺解，偶联等表面改性后接枝上 含非放射性碘元素的物质，随后通过同位素置换技术将非放射性碘元素置换为放射性1251， 并覆上含药物和/或χ光显影剂的可降解聚合物膜。优选的，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚己酸丙酯、聚羟 基丁酸戊酯、聚乙二醇、可降解聚氨酯等可降解聚合物材料中的一种或者几种聚合物的共 聚物或共混物，聚合物的分子量控制在0. 1 80万。优选的，所述助剂选自成核剂、增塑剂、增韧剂等中的一种或几种。
优选的，其特征在于所述药物选自紫杉醇、阿霉素、布洛芬、柔红霉素、去甲斑蝥 素、米托蒽醌等具有治疗官腔癌的药物和紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素等具有抗狭窄药物中 的一种或几种。
优选的，所述可降解细丝的直径为0. 1 3mm。
优选的，所述网状支架和管状支架的直径为1 50mm，长度为10 200mm。
本发明还提供了一种制备可降解支架的方法，其特征在于所述方法包括以下步 骤
(1)原料混合阶段取总质量60 98%的可降解聚合物和总质量1 30%的聚 合物助剂，经真空烘干后将原料混合均勻即得混合原料；
(2)支架制备阶段在100-200°C温度条件下将步骤⑴得到的混合原料通过成型 设备制成可降解细丝并在一定形状的模具上编制成网状支架或直接通过成型设备制成中 空管状支架；
(3)表面处理和碘源负载阶段将步骤( 所得支架分别依次在浓度为0. 01 0. 4mol/L的表面改性溶液，0. 01 0. 5mol/L的偶联剂溶液，0. 1 5mol/L的含非放射性碘 元素的物质溶液(溶液温度均为30-80°C )中浸泡1 Mh，其中从一种溶液放入另一种溶 液之前必须用纯净水冲洗以去除游离的官能团。冲洗后的支架再通过同位素置换技术将非 放射性碘元素置换为放射性125I。
(4)支架覆膜阶段加入溶剂将总质量0. 1 40 %的可降解聚合物和总质量 0. 1 10%的药物和/或X光显影剂配成0. 01 0. 2g/ml，将配好的溶液采用浸涂和喷涂 等方法在支架表面成膜，最后经消毒灭菌处理即得到可降解支架。
优选的，所述可降解聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚羟基乙酸、聚己酸丙酯、聚羟 基丁酸戊酯、聚乙二醇、可降解聚氨酯等可降解聚合物材料中的一种或者几种聚合物的共 聚物或共混物，聚合物的分子量控制在0. 1 80万；所述助剂选自成核剂、增塑剂、增韧剂 等中的一种或几种；所述含非放射性碘元素的物质选自对碘苯胺或邻碘苯甲酸；所述表面 改性溶液是PEI-正丙醇溶液，壳聚糖-乙酸溶液中任一种；所述偶联剂溶液是戊二醛-水溶液；所述药物选自紫杉醇、阿霉素、布洛芬、柔红霉素、去甲斑蝥素、米托蒽醌等具有治疗 官腔癌的药物和紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素等具有抗狭窄药物中的一种或几种；所述溶剂 选自二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等可挥发性溶剂中的一种或几种；所述可降 解细丝的直径为0. 1 3mm;所述网状支架和管状支架的直径为1 50mm，长度为10 200mm。此外，步骤(1)所选的可降解聚合物的降解速度要明显慢于步骤(4)所选的可降解 聚合物的降解速度。
本发明技术方案中将可降解聚合物和聚合物助剂混合均勻后，通过成型设备制得 可降解细丝并在模具上缠绕成网状支架或通过成型设备直接制得管状支架，对支架进行胺 基化，偶联化等表面处理后接枝上含非放射性碘元素的物质，随后通过同位素置换技术将 非放射性碘元素置换为放射性125I，再将含药物和/或X光显影剂的聚合物溶液在支架表面 成膜，最后用过氧乙烷熏蒸灭菌处理即得到具有放化疗协同功能的可降解支架。此发明采 用可降解聚合物作为支架材料克服了金属支架的不足，并通过负载125I放射碘源和涂覆抗 癌药物达到了对癌变官腔局部放疗和局部化疗的协同效果，具有广阔的应用前景。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是
1、本发明技术方案中除药物和X光显影剂外，原材料均为生物可降解材料，与塑 料支架和金属支架相比，具有良好的组织相容性，不易引起炎症反应，不引起中毒、溶血凝 血及过敏等现象；
2、具有足够的强度以抵抗官腔壁的回弹力，在对官腔管壁完成一定时间的机械支 撑作用后可自行降解，降解产物对组织无毒副作用，无需二次手术取出导管；
3、加入可降解聚合物助剂，可以明显提高可降解材料的韧性、可塑性和加工性 能；
4、通过同位素置换技术将非放射性碘元素置换为放射性1251，并用可降解膜将其 包裹起来，在放疗过程中不会对其它正常细胞产生损害，从而达到局部放疗的效果。
5、可降解聚合物膜中负载抗癌药物和抗再狭窄药物，既可以达到局部化疗的效 果，又可以降低官腔的再狭窄率。
6、根据治疗需要可通过调控支架主体和可降解聚合物膜的材料降解速度来调控 支架的降解速度和药物释放速度。

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明 本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1可降解支架的制备
取总质量80%的聚乳酸(分子量为15万)和总质量的成核剂，真空烘干后 将原料混合均勻即得混合原料；在170°C温度条件下将混合原料通过成型设备制成直径为 0. 3mm的可降解细丝并在模具上编制成网状支架，支架外径8mm，长50mm ；将所得支架分别 依次在浓度为0. 2mol/L的PEI-正丙醇溶液，0. 15mol/L的戊二醛-水溶液，0. 5mol/L的对 碘苯胺溶液(溶液温度均为50°C )中浸泡12h，其中从一种溶液放入另一种溶液之前必须用纯净水冲洗以去除游离的官能团。冲洗后的支架再通过同位素置换技术将非放射性碘元 素置换为放射性125I ；加入二氯甲烷将总质量10%的聚羟基乙酸(分子量为5万)和总质 量9%的紫杉醇配成0. 10g/ml溶液，将配好的溶液喷涂在网状支架表面成膜，最后经消毒 灭菌处理即得到可降解支架。
实施例2可降解支架的制备
取总质量50%的聚乳酸(分子量为20万)，总质量30%的聚己内酯(分子量为9 万)和总质量的成核剂，真空烘干后将原料混合均勻即得混合原料；在160°C温度条件 下将混合原料通过成型设备制成中空管状支架，支架外径10mm，长60mm;将所得支架分别 依次在浓度为0. 3mol/L的壳聚糖-乙酸溶液，0. 10mol/L的戊二醛-水溶液，0. 5mol/L的 邻碘苯甲酸溶液(溶液温度均为50°C )中浸泡10h，其中从一种溶液放入另一种溶液之前 必须用纯净水冲洗以去除游离的官能团。冲洗后的支架再通过同位素置换技术将非放射性 碘元素置换为放射性125I ；加入二氯甲烷将总质量10%的聚乳酸(分子量为8万)，总质量 3%的阿霉素和总质量3%的雷帕霉素配成0. 10g/ml溶液，采用快速浸入的方法使溶液在 管状支架表面成膜，最后经消毒灭菌处理即得可降解支架。
实施例3可降解支架的制备
取总质量50 %的聚乳酸(分子量为25万)，总质量21 %的聚己酸丙酯(分子量为 5万)和总质量10%的增塑剂，真空烘干后将原料混合均勻即得混合原料；在160°C温度条 件下将混合原料通过成型设备制成直径为0. 4mm的可降解细丝并在模具上编制成网状支 架，支架外径5mm，长60mm ；将所得支架分别依次在浓度为0. 25mol/L的PEI-正丙醇溶液， 0. 15mol/L的戊二醛-水溶液，0. lmol/L的邻碘苯甲酸溶液(溶液温度均为50°C )中浸泡 10h，其中从一种溶液放入另一种溶液之前必须用纯净水冲洗以去除游离的官能团。冲洗 后的支架再通过同位素置换技术将非放射性碘元素置换为放射性125I ；加入氯仿将总质量 10%的可降解聚氨酯(分子量为8万)、总质量3%的阿霉素、总质量3%的雷帕霉素和总 质量3%的X光显影剂配成0. 15g/ml溶液，采用快速浸入的方法使溶液在网状支架表面成 膜，最后经消毒灭菌处理即得可降解支架。
实施例4可降解支架的制备
取总质量50%的聚乳酸(分子量为20万)，总质量21%的聚己内酯(分子量 为9万)、总质量5%的增塑剂和总质量的成核剂，真空烘干后将原料混合均勻即得混 合原料；在180°C温度条件下将混合原料通过成型设备制成中空管状支架，支架外径8mm， 长60mm ；将所得支架分别依次在浓度为0. 3mol/L的壳聚糖-乙酸溶液，0. 10mol/L的戊二 醛-水溶液，0. 80mol/L的对碘苯胺溶液(溶液温度均为50°C )中浸泡他，其中从一种溶液 放入另一种溶液之前必须用纯净水冲洗以去除游离的官能团。冲洗后的支架再通过同位素 置换技术将非放射性碘元素置换为放射性125I ；加入氯仿将总质量10%的聚乳酸-羟基乙 酸共聚物(分子量为5万)、总质量3%的柔红霉素、总质量3%的紫杉醇和总质量3%的X 光显影剂配成0. 15g/ml溶液，采用喷涂的方法使溶液在管状支架表面成膜，最后经消毒灭 菌处理即得可降解支架。
实施例5可降解支架的制备
取总质量50%的聚乳酸(分子量为25万)、总质量20%的聚羟基乙酸(分子量为 9万)、总质量10%的增塑剂和总质量的成核剂，真空烘干后将原料混合均勻即得混合原料；在170°C温度条件下将混合原料通过成型设备制成直径为0. 3mm的可降解细丝并在 模具上编制成网状支架，支架外径8mm，长60mm ；将所得支架分别依次在浓度为0. 25mol/L 的PEI-正丙醇溶液，0. 15mol/L的戊二醛-水溶液，1. Omol/L的对碘苯胺溶液(溶液温度 均为70°C )中浸泡他，其中从一种溶液放入另一种溶液之前必须用纯净水冲洗以去除游离 的官能团。冲洗后的支架再通过同位素置换技术将非放射性碘元素置换为放射性1mI ；加入 氯仿将总质量10%的聚己酸丙酯(分子量为6万)和总质量3%的米托蒽醌、总质量3%的 雷帕霉素和总质量3%的X光显影剂配成0. 15g/ml溶液，采用喷涂的方法使溶液在网状支 架表面成膜，最后经消毒灭菌处理即得可降解支架。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。


本发明涉及医疗器械技术领域，具体公开了具有放化疗协同功能的可降解支架及其制备方法。具有放化疗协同功能的可降解支架，其特征在于所述支架是由可降解细丝编制而成的网状支架或直接由可降解混合物制备得到的中空管状支架，其中可降解细丝和可降解混合物均由可降解聚合物和一定含量的助剂组成，支架经胺解，偶联等表面改性后接枝上含有非放射性元素的物质，随后通过同位素置换技术将非放射性碘元素置换为放射性125I，并覆上含药物和/或X光显影剂的可降解聚合物膜。此发明通过负载125I放射碘源和抗癌药物对癌变官腔进行局部放疗和局部化疗，并可根据治疗需要调控支架主体和可降解聚合物膜的材料降解速度来调控支架的降解速度和药物释放速度。