专利名称：噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的制作方法慢性阻塞性肺病是工业化国家普遍流行并日益增多的进行性疾病，是包括慢性咳嗽，咳痰，劳累性的呼吸困难和明显的可逆和不可逆的气流进行性减少等一系列症状的笼统术语。目前全球导致死亡的疾病中慢性阻塞性肺病排第四位，世界银行和WHO预测在全球范围内到2020年，因慢性阻塞性肺病所造成的经济负担将排到第五位。噻托溴铵吸入剂由勃林格殷格翰公司和辉瑞公司2002年在荷兰和菲律宾上市， 2004年8月美国FDA批准其为慢性阻塞性肺病的维持治疗药物，商品名upiriva ，噻托溴铵是新一代的长效抗胆碱能药物，其选择性的作用于礼和礼受体，选择性比异丙托溴铵强。 噻托溴铵使慢性阻塞性肺病病人的支气管扩张长达24小时，是第一个每天仅需要用药一次的慢性阻塞性肺病治疗药。目前已经开发了多种制备噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的方法例如，勃林格殷格翰公司在中国专利申请(公开号CN 1717225A，公开日2003年9月3 日)中公开了一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺，该制剂是以单剂量含量为IOyg至 30 μ g、粒径为1 μ m至5 μ m的噻托溴铵无水物超微粉与IOmg至30mg、平均粒径为30 μ m至 80 μ m的氨基酸类药用载体微粉，例如甘氨酸充分混勻后填充胶囊制备而成。复旦大学在中国专利申请CN 1557308A(公开日2004年12月29日)中也公开了一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备方法，其含有药物噻托溴铵和载体氨基酸与重结晶乳糖，通过下述方法制备，将噻托溴铵和氨基酸混合溶液喷雾干燥微粉化形成微粉，再与重结晶乳糖混合填充胶囊或制成其他制剂。上海华拓医药科技发展有限公司在中国专利申请CN 1593414A(公开日2005年3 月16日)中公开了一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，该胶囊型吸入粉雾剂由噻托溴铵载药超细粉和赋形剂组成，其中噻托溴铵超细粉采用喷雾干燥方法制备，噻托溴铵载药超细粉的粒径为80 %的微粒粒径在0. 5 μ m-5 μ m范围内，90 %的微粒粒径小于 10 μ m。南京康泽医药科技有限公司在中国专利申请CN 101032484A(公开日2007年9月 12日)中也公开了一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，0.04%至1.5%重量比的噻托溴铵或者噻托溴铵一水合物被吸附在乳糖微粉上，乳糖微粉的粒径均小于15 μ m，而且约90%小于8 μ m。此外，还提供了制备粉雾剂的方法。上海金色医药科技发展有限公司在中国专利申请CN 101091699A(公开日2007年12月26日)公开了一种含有噻托溴铵的粉雾剂及其制备方法，将噻托溴铵，抗静电剂及糖或糖醇按比例混合，粉碎至所需粒径，然后将处方量的赋形剂糖或糖醇粉碎至所需粒径，用硫化态混合方式混合。浙江仙琚制药股份有限公司在中国专利申请CN 101062020A(公开日2007年10 月31日)公开了一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺，将噻托溴铵载药超细粉和赋形剂乳糖混勻，装填于胶囊中。其中噻托溴铵载药超细粉粒径小于10 μ m，其中80%的粒径小于5 μ m ；赋形剂粒径在75 μ m-180 μ m的范围内，所述的赋形剂是结晶乳糖或结晶乳糖和喷雾干燥乳糖的混合物。综上所述，专利CN1717225A中所用乳糖颗粒太细，为了混合均勻，采用了多个交替层混合的方法，制备工艺复杂；专利CN 1439362A所用赋形剂为氨基酸，非常用的吸入性赋形剂，需要粉碎至规定的粒径；专利CN 1593414A噻托溴铵载药超细粉采用喷雾干燥方法制备，工艺繁琐；专利CN 101032484A需要先制备乳糖微粉，然后将噻托溴铵溶解，吸附到乳糖微粉上，再通过湿法制粒的方法得到胶囊内容物，制备工艺复杂，且需要用到有机溶齐U。专利CN 101091699A需要将处方量的噻托溴铵及抗静电剂和赋形剂糖或糖醇混勻后粉碎至所需粒径，然后将赋形剂糖或糖醇粉碎至所需粒径，用硫化态混合均勻，工艺复杂。专利CN 101062020A需要将噻托溴铵和乳糖按比例混勻后粉碎至规定粒径，制成噻托溴铵载药超细粉，然后与赋形剂混勻，此申请需要将噻托溴铵和乳糖按比例混勻后粉碎，粉碎后再与赋形剂混勻，比较费时。


本发明克服了上述现有技术存在的工艺复杂，成本较高，有机溶剂污染等缺陷，只需要将噻托溴铵原料粉碎至规定粒径，然后与从干粉吸入用乳糖供应商购得的吸入用研磨乳糖40M(微粒的平均粒径为40 μ m)和吸入用结晶乳糖按一定的重量比混合均勻。本发明提供了一种制备工艺简单，流动性好，吸湿性小，含量均勻度高，有效部位沉积量高的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂。胶囊内容物由下述重量比的组分组成噻托溴铵超微粉1份吸入用结晶乳糖800份-1300份吸入用研磨乳糖40M 100份-600份优选的上述噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂由下述重量比的组分组成噻托溴铵超微粉1份吸入用结晶乳糖900份-1200份吸入用研磨乳糖40M 200份-500份上述噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂进一步优选为由下述重量比的组分组成噻托溴铵超微粉1份吸入用结晶乳糖1100份吸入用研磨乳糖40M 300份其中噻托溴铵超细粉的平均粒径小于5 μ m,赋形剂的粒径在40 μ m-100 μ m的范围内。本发明还公开了一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤
(1)将噻托溴铵原料用气流粉碎机粉碎至粒径在5 μ m以下，得噻托溴铵超细粉；(2)称取处方量的研磨乳糖，按等量递加法与噻托溴铵超细粉混合均勻，再与赋形剂中的结晶乳糖按等量递加法混勻；(3)按处方设计，取混勻后的细粉用微量胶囊充填机充填于胶囊中，即得。本发明采用气流粉碎机制备噻托溴铵超细粉，其中气流粉碎机所需压缩空气为 0. 6-1. 6MPa，频率为50-80HZ，粉碎后得到粒径均勻，且在5 μ m以下的超细粉。然后与从干粉吸入用乳糖供应商购得的吸入用研磨乳糖40M和吸入用结晶乳糖按要求的重量比混合， 每次等量递加，所需混合时间为5-10分钟。混勻后用微量胶囊充填机充填于胶囊，即得噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂。本发明采用的制备工艺简单易行，对技术设备没有特殊要求，适合于国内一般制药企业的工业化大生产。采用本发明制得的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂， 颗粒流动性好，引湿性小，含量均勻度和有效部位沉积量高，远远超过中国药典规定的吸入粉雾剂的各项要求。胶囊型吸入粉雾剂是将载药超细粉与适宜的赋形剂以胶囊形式，利用干粉吸入装置，能够主动吸入雾化至肺部的制剂。一般认为粒径0. 5-7 μ m的药物微粒才能到达肺部发挥药效，因此制得的吸入粉末中药物微粒的粒径应控制在10 μ m以下，其中大多数应在 5μπι以下，本发明噻托溴铵超细粉粒径均在5μπι以下。中国药典2010年版(二部)附录规定有效部位沉积量应大于10%。本发明有效部位沉积量在25%以上。吸入粉雾剂中赋形剂的作用多为吸附药物微粒。赋形剂与药物微粒的吸附既不能太紧密也不能过于疏松，太紧密则药物微粒与赋形剂无法在吸入气流扰动中有效分离，含药赋形剂大部分沉积于上呼吸道，导致药物无法到达肺深部发挥药效；太疏松则可能在吸入过程中与赋形剂过早分离而吸附于胶囊壳或吸入装置上，导致剂量降低，对于本发明中如此小剂量的药物影响尤为明显。吸入粉雾剂赋形剂的粒径应为30-200 μ m,粒径增大则对呼吸道的刺激性增加，降低病人使用顺应性，粒径减少则流动性变差，排空率下降，影响药效。本发明控制赋形剂粒径在40-100 μ m的范围内，刺激性小且排空率高。乳糖为常用粉雾剂赋形剂，水溶性好，对呼吸道刺激性较低，吸入粉雾剂用结晶乳糖，流动性好，排空率高，而有效部位沉积量较低；吸入粉雾剂用研磨乳糖，流动性稍差，排空率低，但有效部位沉积量高。本发明结合了两种乳糖的优点，首先以研磨乳糖充分吸附药物微粒，再以结晶乳糖改善粉末的流动性，本发明经过大量的实验摸索，证实了当噻托溴铵超微粉1份，吸入用结晶乳糖800份-1300份，吸入用研磨乳糖40M 100份-600份时，都能制得流动性好，引湿性小，活性成分分布均勻，排空率和有效部位沉积量高的吸入粉雾剂。 其中当吸入用结晶乳糖900份-1200份，吸入用研磨乳糖40M 200份-500份时，尤其是当吸入用结晶乳糖1100份，吸入用研磨乳糖40M 300份时，制得的粉雾剂流动性最好，引湿性最小，活性成分分布最均勻，排空率最高，有效部位沉积量亦高的噻托溴铵粉雾剂。本发明的检测指标与方法1、噻托溴铵超细粉的粒径检测取本发明干粉，用少量无水乙醇调勻，涂于载玻片上，加盖玻片，置电镜下检测。2、干粉的流动性检测干粉的流动性以休止角表示，测定方法采用固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，然后测出圆锥底面的半径r，休止角=arctg (H/r)。3、干粉吸湿性检测精密称取该发明干粉各3份，置于20°C，相对湿度分别为 92. 5%密闭容器中24小时后检测相对增重。4、含量均勻度取本品一粒，将内容物完全倾入离心管中，精密加入含量测定项下的方法计算含量，除限度为士20%外，应符合规定(中国药典2010年版二部附录XE)。5、排空率取本品10粒，分别精密称定，逐粒置于吸入装置内，以每分钟60L士5L 的气流抽吸4次，每次1.5秒，取出胶囊，称定重量，用小刷或者适宜用具拭净残留内容物， 再分别称定囊壳重量，求出每粒的排空率，排空率应不低于90%。6、有效部位沉积量取本品，照吸入粉雾剂有效部位沉积量测定法(中国药典 2010年版二部附录XH)测定。接受液为30ml，抽取10粒胶囊后，用20ml内标溶液冲洗规定部位，合并洗液与下层锥形瓶中的接受液，作为供试品溶液，照含量测定项下的方法计算含量，应符合规定。7、含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适应性试验以氰基硅烷键合硅胶为填充剂，0. 02mol/L磷酸氢二氨溶液(内含0.2%辛烷基磺酸钠，以磷酸调PH为5. 5)-乙腈(70 30)为流动相，流速 1. Oml/min，检测波长为238nm，理论塔板数按噻托溴铵峰计算应不低于2000。内标溶液的制备称取对羟基苯甲酸乙酯20mg置IOOml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，量取5ml，置IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，即得。测定法取本品20粒，精密称定，倾出内容物，将囊壳用小刷或者其它适宜用具拭净，再称定囊壳的重量。精密称取内容物适量(含噻托溴铵36ug(以C19H22NO4S2计))置IOml 量瓶中，加入内标溶液适量，超声助溶15min，加内标溶液稀释至刻度，作为供试品溶液；另取经105°C干燥至恒重的噻托溴铵对照品(以C19H22NO4S2计)约18mg，精密称定，加内标溶液溶解并稀释制成每Iml中含3. 6ug的溶液，作为对照品溶液；分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各lOOul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，即得。8、干粉组合物对呼吸道粘膜刺激性检测①单次给药呼吸道粘膜刺激性试验取实验兔10只，体重为2. 1-2. 8公斤，试验时将本发明干粉组合物喷入动物口腔及咽部，每只兔喷2mg，使受试物与其粘膜接触至少4小时，然后于24小时时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。②重复多次给药呼吸道粘膜刺激性试验取实验兔10只，体重为2. 1-2. 8公斤，试验时将本发明干粉组合物喷入动物口腔及咽部，每日一次，每次每兔喷2mg，连续七天，使受试物与其粘膜接触至少4小时，末次给药后24小时时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

研磨乳糖108g结晶乳糖396g共制成20000粒将噻托溴铵原料粉碎，称取处方量的噻托溴铵超细粉，与处方量的研磨乳糖混合均勻，再与处方量的结晶乳糖混合均勻，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。实施例1样品检测结果1.干粉的粒径噻托溴铵的粒径为3. 07 μ m士0. 89 μ m。2.休止角50°。3.引湿性相对增重2. 1%。4.含量均勻度士 3. 0 %。5.排空率99.8%。6.有效部位药物沉积量29%。7.对呼吸道粘膜的刺激性未见明显的刺激作用。实施例2噻托溴铵吸入粉雾剂的制备噻托溴铵超细粉 360mg研磨乳糖36g结晶乳糖468g共制成20000粒将噻托溴铵原料粉碎，称取处方量的噻托溴铵超细粉，与处方量的研磨乳糖混合均勻，再与处方量的结晶乳糖混合均勻，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。实施例2样品检测结果1.干粉的粒径噻托溴铵的粒径为3. 96 μ m士0. 71 μ m。2.休止角50°。3.引湿性相对增重2. 9%。4.含量均勻度士3. 5%。5.排空率99.6%。6.有效部位药物沉积量25%。7.对呼吸道粘膜的刺激性未见明显的刺激作用。实施例3噻托溴铵吸入粉雾剂的制备噻托溴铵超细粉 360mg研磨乳糖21细结晶乳糖288g共制成20000粒将噻托溴铵原料粉碎，称取处方量的噻托溴铵超细粉，与处方量的研磨乳糖混合均勻，再与处方量的结晶乳糖混合均勻，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号
7胶囊。实施例3样品检测结果1.干粉的粒径噻托溴铵的粒径为4. 18 μ m士0. 54 μ m。2.休止角53°。3.引湿性相对增重4. 8%。4.含量均勻度士 4. 1 %。5.排空率99.2%。6.有效部位药物沉积量30%。7.对呼吸道粘膜的刺激性未见明显的刺激作用。实施例4噻托溴铵吸入粉雾剂的制备噻托溴铵超细粉360mg研磨乳糖I6Og结晶乳糖344g共制成20000粒将噻托溴铵原料粉碎，称取处方量的噻托溴铵超细粉，与处方量的研磨乳糖混合均勻，再与处方量的结晶乳糖混合均勻，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。实施例4样品检测结果1.干粉的粒径噻托溴铵的粒径为3. 56 μ m士0. 21 μ m。2.休止角52°。3.引湿性相对增重4.5%04.含量均勻度士 3. 7 %。5.排空率99. 4%。6.有效部位药物沉积量29%。7.对呼吸道粘膜的刺激性未见明显的刺激作用。对比实施例1噻托溴铵吸入粉雾剂的制备噻托溴铵超细粉 360mg研磨乳糖18g结晶乳糖486g共制成20000粒将噻托溴铵原料粉碎，称取处方量的噻托溴铵超细粉，与处方量的研磨乳糖混合均勻，再与处方量的结晶乳糖混合均勻，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。对比实施例1样品检测结果1.干粉的粒径噻托溴铵的粒径为4. 11 μ m士0. 29 μ m。2.休止角48°。3.引湿性相对增重4.0%。
4.含量均勻度士 4. 2 %。5.排空率99. 8%。6.有效部位药物沉积量9 %。7.对呼吸道粘膜的刺激性未见明显的刺激作用。对比实施例2噻托溴铵吸入粉雾剂的制备噻托溴铵超细粉 360mg研磨乳糖234g结晶乳糖270g共制成20000粒将噻托溴铵原料粉碎，称取处方量的噻托溴铵超细粉，与处方量的研磨乳糖混合均勻，再与处方量的结晶乳糖混合均勻，测含量，计算装量，用微量胶囊充填机充填于3号胶囊。对比实施例2样品检测结果1.干粉的粒径噻托溴铵的粒径为4. 54 μ m士0. 81 μ m。2.休止角-JV。3.引湿性相对增重5. 0%。4.含量均勻度士3.9%。5.排空率99. 0%。6.有效部位药物沉积量33%。7.对呼吸道粘膜的刺激性未见明显的刺激作用。由以上实施例和对比实施例的比较可以看出，当噻托溴铵超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之内时，制得的噻托溴铵吸入粉雾剂的各项结果均良好，当噻托溴铵超微粉和吸入乳糖的比例在本专利规定的重量比范围之外时，所制得的吸入粉雾剂的流动性较差或者有效部位沉积量较小，不能满足中国药典规定的吸入粉雾剂的要求或者工业化生产的需求。


本发明涉及一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺，该噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物由噻托溴铵或者噻托溴铵一水合物和吸入用结晶乳糖及吸入用研磨乳糖以一定的比例组成。本发明的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，其制备工艺简单，颗粒具有良好的流动性，活性成分分布均匀，有效部位沉积量高。

公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月22日 优先权日2010年10月22日